Две болезни, одно лекарство. Препарат для лечения онкологии способно справиться и с COVID-19

мышь

В результатах исследования, опубликованного 14 ноября в Nature Communications, ученые из Медицинской школы Кека Калифорнийского университета (USC) и Центра исследований и инноваций Кливлендской клиники Флориды описали, как они обнаружили, что лекарство, которое ингибирует белок GRP78, подавляет репликацию SARS-CoV-2 в легких мышей.

В более раннем исследовании группа USC пришла к выводу, что тот же препарат может снизить экспрессию белка гена, вызывающего рак (KRAS), у мышей, инфицированных этим же типом онкологического заболевания.

«Оказывается, рак и COVID-19 действуют на клетки сходным образом», — рассказала Эми Ли, доктор философии, соавтор и профессор биохимии и молекулярной медицины в USC.

Когда клетка находится в состоянии стресса, например, при воздействии токсинов, экстремальных температур, физического повреждения или вирусной инфекции, для нормального функционирования ей требуется больше GRP78. Превращение здоровой клетки в раковую тоже является формой клеточного стресса. Раковые клетки используют усиленную экспрессию GRP78 для роста и выживания.

Ли изучала роль белка в развитии рака большую часть своей карьеры. Фактически, она была первым человеком, который клонировал человеческий GRP78. В начале 2020 года ее лаборатория была занята исследованием связи между белком и развитием раковых клеток с мутацией KRAS, а также другими проектами, посвященными функции GRP78 при раке.

«Затем появился COVID-19, — вспоминает Ли. Когда карантин вступил в силу, все лаборатории, которые не работали активно над проектами, связанными с COVID-19, пришлось закрыть, включая лабораторию Ли. Но обзор более ранней литературы обнаружил интересные результаты. Исследования других коронавирусов, в том числе того, который вызвал вспышку респираторного синдрома на Ближнем Востоке, показали, что они использовали GRP78 для проникновения в клетки.

«Есть гипотезы, говорящие о том, что GRP78 важен для многих вирусов, — сказал Ли. Она направила работу своей лаборатории на выяснение того, может ли SARS-CoV-2 быть одним из них.

Первые результаты, опубликованные в 2021 году, показали, что вирус действительно захватил GRP78, проник в клетки и размножился. Но не было ясно, действительно ли GRP78 необходим для репликации вируса.

Чтобы выяснить это, исследовательская группа заразила клетки легких человека вирусом SARS-CoV-2 и наблюдала за изменением уровня GRP78 с течением времени. Увидев, что уровень белка увеличивается по мере развития инфекции, ученые выбрали обратный подход: в другом наборе клеток они «сбили» белок или предотвратили его создание, а затем заразили их вирусом. Клетки без GRP78 имели меньше шиповидного белка SARS-CoV-2 и более низкую продукцию инфекционного вируса, что указывает на то, что этот белок необходим для его репликации.

Когда необходимость в белке подтвердилась, пришло время посмотреть, может ли нацеливание на GRP78 лечить COVID-19. Сначала ученые заразили клетки SARS-CoV-2, а затем добавили HA15 — низкомолекулярный ингибитор GRP78, который не позволяет ему регулировать сборку белка. Препарат уменьшал как размер, так и количество образовавшихся бляшек SARS-CoV-2, причем уменьшение происходило еще больше по мере увеличения дозы.

Наконец, ученые обратились к живым моделям. Они вводили его мышам, инфицированным SARS-CoV-2, в течение трех дней, начиная со дня заражения. В конце периода вирусная нагрузка в их легких была в десять раз ниже, чем в контрольном периоде.

«Мы предполагаем, что агенты против GR78 в сочетании с терапией против SARS-CoV-2 могут еще больше подавить инфекцию SARS-CoV-2, поскольку ингибирование GRP78 может лишить вирус необходимого шаперона для проникновения и производства вирусного белка», — написали ученые.

Другая работа Ли с HA15 показала, что он также воздействует и на рак с мутацией KRAS. В прошлом году FDA одобрило первый препарат для лечения рака с мутацией KRAS, Amgen Lumakras.

Когда-то считавшееся «неизлечимой» болезнью, только в прошлом году и ожидается, что FDA даст оценку адаграсибу от Mirati Therapeutics к 14 декабря, в то время как несколько кандидатов находятся на различных стадиях клинических испытаний.

В статье, опубликованной в сентябре, лаборатория Ли поделилась результатами, которые предполагают, что ингибирование GRP78 с помощью HA15 может быть еще одной полезной терапевтической стратегией. Как на клеточных линиях, так и на мышиных моделях команда показала, что препарат (наряду с другим блокатором GRP78, YUM70) может уменьшать опухоли и уровни белка KRAS.

По словам Ли, хотя механизм того, как GRP78 способствует репликации вируса, прост, то, как именно он регулирует KRAS, гораздо сложнее.

Команда Ли сейчас ищет ответы на эти вопросы, а также выясняет множество различных ролей GRP78 в разных частях раковых клеток. Что касается COVID-19, то им необходимо будет выяснить, приводит ли более низкое бремя заболевания легких, которое они наблюдали у мышей, получавших HA15, к более высоким показателям выживаемости. У них уже есть признаки того, что это произойдет — зараженные мыши, которым давали препарат, например, не похудели, и это намек на то, что он защищал их от тяжелой болезни, — но им нужно будет провести дополнительные исследования, чтобы быть уверенным. Они также планируют протестировать другие препараты, блокирующие GRP78, кроме HA15.

«Видя, что потеря веса предотвращена, можно предположить, что есть преимущество в выживании, но мы должны подтвердить данные», — сказал Ли.

Ученые также планируют изучить, какую роль GRP78 может играть в длительном COVID-синдроме, характеризующемся сильной усталостью, проблемами с сердцем, проблемами с дыханием и многим другим, который, как было показано, следует за инфекцией SARS-CoV-2 у некоторых пациентов.

Источник

Прокрутить вверх