Что такое трансдермальная терапевтическая система?
Если говорить упрощенно, то трансдермальная система доставки лекарств, или трансдермальная терапевтическая система (ТТС), представляет собой пластырь, на который нанесен препарат. На самом же деле она имеет довольно сложную структуру. ТТС состоит из непроницаемой наружной мембраны (основы), резервуара с лекарством, или адгезивной суспензии, содержащей действующее вещество, смешанное с клеем.
В некоторых случаях к этому «бутерброду» добавляют средство, усиливающее проникновения лекарства в кожу, или же еще одну мембрану, которая, напротив, ограничивает скорость всасывания препарата.
Наконец, все это закрывается так называемым лайнером (англ. liner), который защищает пластырь во время хранения и удаляется перед использованием.
Плюсы и минусы
Трансдермальная терапевтическая система считается отличной альтернативой пероральным лекарственным средствам. В частности, она позволяет предотвратить так называемый эффект первого прохождения, когда препарат преждевременно метаболизируются печенью, а также избежать различных осложнений со стороны ЖКТ.
В сравнении с другими лекарственными формами ТТС создает и поддерживает более стабильную концентрацию активного вещества в крови. При использовании пластыря не бывает пиков и существенных понижений активных компонентов в плазме.
К тому же ТТС обеспечивают гибкость лечения. Пациент может сам контролировать продолжительность эффекта, ведь пластырь можно снять в любой момент. Имеет преимущества трансдермальная доставка и перед инъекциями, которые являются болезненными.
Однако при всех плюсах этот инновационный способ введения лекарств не лишен и недостатков, например, есть ряд ограничений по использованию действующих веществ. Так, они должны не связываться с белками кожи, легко проникать в роговой слой, быть гидро- и липофобными, состоять из молекул небольшого размера и обладать стабильностью. Трансдермальные системы могут вызывать и побочные реакции. Самой распространенной из них является раздражающий контактный дерматит – локальная четко выраженная, но легкая и кратковременная воспалительная реакция, которая наблюдается едва ли не у 50% пациентов. Несколько реже развиваются контактные аллергические реакции.
Второе поколение лечебных пластырей
Если до 2002 года новый трансдермальный продукт появлялся на рынке в среднем каждые 2,2 года, то уже за следующие пять лет этот показатель вырос более чем в три раза. Главной причиной такого прорыва специалисты считают появление новых технологий, позволяющих устранить недостатки ТТС, связанные в первую очередь с тем, что наша кожа является очень эффективным барьером. Так, для повышения ее проницаемости стали использовать особые химические вещества – энхансеры (англ. enhancer – усилитель, увеличитель). Еще один подход – применение так называемых пролекарств, которые уже в организме человека в результате метаболических процессов превращаются в само лекарство.
Широкое признание в качестве усилителя проницаемости кожи получил ультразвук, однако он подходил только для малых липофильных соединений, поскольку при усилении мощности слишком сильно нагревал ткани.
Наконец, одним из самых перспективных начинаний стало использование электрофореза. Первая ионофоретическая трансдермальная система доставки лекарств, использующая электрическую движущую силу, была разработана компанией ALZA для фентанила – опиоидного анальгетика, который применяется для краткосрочного лечения острой послеоперационной боли у взрослых пациентов. Главным ее преимуществом стало то, что скорость доставки лекарства увеличивается с помощью электрического тока, который может легко контролировать сам пациент. Резервуар с препаратом подключается к аккумуляторной батарее и имеет нехитрое управление. Чувствуя нарастание боли, пациент просто нажимает кнопку, и предварительно запрограммированная доза анальгетика проникает сквозь кожу в системный кровоток. Однако скорость доставки лекарств в ионофоретических ТТС ограничена максимальным током, превышение которого может вызвать раздражение кожи и боль.
Все перечисленные методы специалисты относят к ТТС второго поколения. В основном они улучшили доставку небольших молекул. Сегодня же фармацевтические компании работают над более сложной задачей – трансдермальной доставкой макромолекул. И многие из них уже близки к ее решению. К числу новых перспективных стратегий, которые будут реализованы в ТТС третьего поколения, можно отнести использование микроигл, термической абляции, микродермабразии, а также кавитационного ультразвука.
Новые разработки систем доставки лекарств
Исследователи из Института фундаментальной науки в Сеуле (Южная Корея) работают над ТТС, которая будет самостоятельно контролировать уровень глюкозы в крови и доставлять метформин по мере необходимости. После нанесения на кожу пациента с диабетом этот пластырь захватывает частицы пота, находящиеся в коже, а встроенные датчики измеряют их кислотность и температуру. На основании этих данных рассчитывается уровень глюкозы в крови, и если он повышается, нагреватели внутри ТТС начинают растворять защитный слой, в котором скрываются микроиглы. Они безболезненно входят в кожу пациента и высвобождают метформин.
Корейские ученые только приступают к клиническим исследованиям своей системы, а вот компания «Бектон Дикинсон» в сотрудничестве с «Санофи-Пастер» уже подали заявку на регистрацию пластыря, способного заменить традиционную прививку от гриппа. Их ТТС содержит капсулу с вакциной и ряды микроигл из водорастворимого полимера. Когда пластырь наклеивают на кожу, иглы безболезненно входят в роговой слой (в нем нет нервных окончаний), вводят вакцину и исчезают без следа.
На разных стадиях клинических испытаний сегодня также находятся ТТС, использующие принцип термической абляции для доставки гормона роста человека и инсулина. Суть этой методики в том, что поверхность кожи выборочно нагревается до сотен градусов в течение микросекунд для создания перфорации в роговом слое. Этот процесс происходит на поверхности кожи, не проникая в более глубокие ткани, поэтому нет повреждений и боли.
Еще один способ увеличить проницаемость кожи фармацевты позаимствовали у дерматологов. Микродермабразия, т.е. удаление рогового слоя кожи при помощи истирания, широко используется в косметических целях. Доказано, что в микроскопическом масштабе этот механизм повышает проницаемость кожи, например для лидокаина. А недавно биотехнологическая компания Iomai перешла ко второй фазе клинических испытаний ТТС для лечения диареи путешественников, в которой также используется принцип микродермабразии.
При воздействии на жидкость низкочастотными ультразвуковыми волнами возникает кавитация – процесс парообразования и схлопывания пузырьков пара, приводящий к гидроударам и появлению в жидкости полостей, заполненных паром. Для трансдермальной доставки лекарств это явление ценно тем, что кавитационные пузырьки концентрируют энергию ультразвука и позволяют ее локализовать, например, в слое гидрогеля, который расположен между ультразвуковым преобразователем и кожей. Кавитация образует в нем локализованные ударные волны и жидкие микроструйки, направленные в роговой слой. Они разрушают его липидную структуру, что повышает проницаемость кожи без повреждения более глубоких тканей. Использование эффекта кавитации является относительно новой технологией для разработчиков ТТС. Однако уже сегодня активно ведутся исследования ее применения для доставки через кожу лидокаина, инсулина, гепарина, противостолбнячной анатоксиновой вакцины и других препаратов.
