Бизнес с высоким риском
Разработка новых лекарственных средств (ЛС) – это бизнес с высоким риском. Потенциально он может принести как очень высокую прибыль, так и значительные убытки. В среднем, чтобы вывести на рынок новое молекулярное соединение или биологический препарат, требуется от 10 до 15 лет и от 800 млн до 1,7 млрд долларов. На этом пути тысячи соединений отсеиваются, и даже самые многообещающие молекулы, которые доходят до первого раунда клинических испытаний, далеко не всегда попадают к пациентам. Наконец, из тех немногих препаратов, которые все-таки получают одобрение Управления по продуктам и лекарствам США (FDA), окупить затраты на разработку способны только 2 из 10. Как же фармкомпаниям удается избежать убытков? Согласно экспертным оценкам, среди ежегодно регистрируемых лекарств число принципиально новых соединений составляет 19%. Примерно две трети заявок, представленных в FDA, касаются модификации существующих лекарств или изменения их показаний к применению.
Таким образом, для фармкомпаний перепрофилирование или перепозиционирование уже одобренных лекарств является проверенной стратегией, которая позволяет минимизировать риски, снизить стоимость разработки и ускорить выведение препарата на рынок. ЛС, которые уже использовались в клинических условиях, имеют установленный фармакологический профиль и профиль безопасности, поэтому не нужны все фазы клинических испытаний. К тому же их можно выпускать на уже существующих мощностях, с незначительными модификациями процесса производства. При этом небольшие изменения, внесенные производителем в ЛС, позволяют получить исключительные права на продажу новой версии препарата еще на три года, что особенно важно для тех препаратов, срок патентной защиты которых подходит к концу.
Врачи узнают о возможности использования лекарств не по назначению, посещая медицинские конференции, читая журналы, общаясь с коллегами и выслушивая пациентов.
Лекарства вне лейбла
Если изменение рецептуры или формы выпуска препарата не может ускользнуть от внимания регулирующих органов, то применение лекарств не по назначению или, иначе говоря, использование их «вне лейбла» часто происходит как «инициатива снизу». Исследование 2006 года (одно из немногих, проведенных по этой теме) показало, что 21% рецептов в США касаются использования лекарств не по назначению: они выписаны для состояний или возрастных групп, для которых не одобрены, или в дозировке, отличной от утвержденной FDA.
Чаще всего такое «вольное» обращение с лекарственными средствами встречается в:
- педиатрии и гериатрии (люди моложе 18 или старше 65 лет редко вовлечены в клинические испытания);
- онкологии (терминальные стадии рака требуют более рискованного лечения);
- сфере психического здоровья (многие психические расстройства не имеют официального фармакологического лечения);
- терапии редких заболеваний (от многих из них и вовсе нет лекарств).
Применение ЛС не по назначению может быть личной инициативой врачей, хорошо разбирающихся в фармакологии. Такие организации, как Американская медицинская ассоциация и Американская психиатрическая ассоциация, решительно поддерживают эту практику и подтверждают способность докторов назначать препараты вне лейбла, если есть надежные научные доказательства или здравое медицинское заключение. Как правило, не запрещают ее и законы, ведь в компетенцию органов, регулирующих фармрынок, обычно не входит контроль врачевания.
Часто эту практику продвигают и сами производители. Правда, в большинстве стран она строго запрещена. Так, с 2004 по 2017 год в США фармкомпании заплатили более 11 млрд долларов в виде штрафов за незаконную рекламу, включая использование лекарств не по назначению. Но это не остановило их.
Дело в том, что практика назначения лекарств вне лейбла очень выгодна для фармкомпаний. Любой лишний рецепт приносит производителю мгновенную прибыль, без необходимости подавать дополнительную заявку в регулирующие органы и проводить клинические испытания.
Случайное открытие
Однако рассматривать новую жизнь старых лекарств как хитрую уловку фармкомпаний было бы не верно. Дело в том, что большинство изменений действительно приносит дополнительную пользу пациентам. И вот как это происходит.
Инновационные системы доставки лекарств или формы их введения могут значительно улучшить потребительские характеристики препаратов. Например, переход с внутривенного к пероральному или от перорального к трансдермальному введению уменьшает требуемую дозу и токсичность ЛС. А применение технологии замедленного высвобождения снижает частоту дозирования, улучшая приверженность лечению.
Новую жизнь в старые лекарства может вдохнуть и расширение области их применения за счет открытия дополнительной ценности для потребителей. Иногда это результат поиска при помощи сложных компьютерных программ, а иногда – случайного стечения обстоятельств, например, наблюдение неожиданных, но полезных побочных эффектов лечения. В одних случаях одна и та же мишень ЛС может иметь значение для нескольких заболеваний, в других – лекарство может иметь не одну, а несколько мишеней. Так, еще в 50-х годах врачи, лечившие больных туберкулезом препаратом ипрониазид, заметили у своих пациентов приступы необъяснимой эйфории. Аналогичные изменения настроения были отмечены и у людей, получавших имипрамин для терапии экссудативной эритемы. Эти наблюдения стали основой для открытия целого класса лекарственных средств – антидепрессантов.
Широко известна история силденафила, который изначально предназначался для лечения стенокардии, но из-за стойкой эрекции как неожиданного побочного эффекта был перепрофилирован в средство для лечения эректильной дисфункции.
Интересную трансформацию претерпел препарат миноксидил, разработанный для лечения язвенной болезни: уже в первых испытаниях он продемонстрировал сосудорасширяющий эффект. Поэтому миноксидил испытывали как средство для лечения тяжелой гипертензии, но он проявил еще один неожиданный побочный эффект – быстрый рост волос. Так миноксидил стали использовать в качестве средства для лечения алопеции.
Еще один пример – препарат талидомид, одобренный в 1950-х годах для лечения утреннего недомогания у беременных женщин, что привело к печально известной талидомидовой трагедии – рождению детей с отсутствующими или поврежденными конечностями. Однако в 2006 году талидомид начали использовать для лечения множественной миеломы. В этом случае его тератогенное действие не имело особого значения, а польза значительно превышала риск.
Однако рассматривать новую жизнь старых лекарств как хитрую уловку фармкомпаний было бы не верно. Дело в том, что большинство изменений действительно приносит дополнительную пользу пациентам. И вот как это происходит.
Инновационные системы доставки лекарств или формы их введения могут значительно улучшить потребительские характеристики препаратов. Например, переход с внутривенного к пероральному или от перорального к трансдермальному введению уменьшает требуемую дозу и токсичность ЛС. А применение технологии замедленного высвобождения снижает частоту дозирования, улучшая приверженность лечению.
Новую жизнь в старые лекарства может вдохнуть и расширение области их применения за счет открытия дополнительной ценности для потребителей. Иногда это результат поиска при помощи сложных компьютерных программ, а иногда – случайного стечения обстоятельств, например, наблюдение неожиданных, но полезных побочных эффектов лечения. В одних случаях одна и та же мишень ЛС может иметь значение для нескольких заболеваний, в других –лекарство может иметь не одну, а несколько мишеней. Так, еще в 50-х годах врачи, лечившие больных туберкулезом препаратом ипрониазид, заметили у своих пациентов приступы необъяснимой эйфории. Аналогичные изменения настроения были отмечены и у людей, получавших имипрамин для терапии экссудативной эритемы. Эти наблюдения стали основой для открытия целого класса лекарственных средств – антидепрессантов.
Широко известна история силденафила, который изначально предназначался для лечения стенокардии, но из-за стойкой эрекции как неожиданного побочного эффекта был перепрофилирован в средство для лечения эректильной дисфункции.
Интересную трансформацию претерпел препарат миноксидил, разработанный для лечения язвенной болезни: уже в первых испытаниях он продемонстрировал сосудорасширяющий эффект. Поэтому миноксидил испытывали как средство для лечения тяжелой гипертензии, но он проявил еще один неожиданный побочный эффект – быстрый рост волос. Так миноксидил стали использовать в качестве средства для лечения алопеции.
Еще один пример – препарат талидомид, одобренный в 1950-х годах для лечения утреннего недомогания у беременных женщин, что привело к печально известной талидомидовой трагедии – рождению детей с отсутствующими или поврежденными конечностями. Однако в 2006 году талидомид начали использовать для лечения множественной миеломы. В этом случае его тератогенное действие не имело особого значения, а польза значительно превышала риск.
Ценность при COVID-19
Особенно активно ученые во всем мире стали пересматривать старые лекарства в связи с эпидемией COVID-19. Они протестировали сотни уже зарегистрированных препаратов в поисках соединений, которые могут блокировать новый вирус или облегчать тяжесть течения заболевания. В число потенциальных кандидатов попали такие лекарственные средства, как кверцетин, дексаметазон, гидроксихлорохин, азитромицин, препарат для снижения уровня сахара в крови ситаглиптин, антидепрессант флувоксамин, альфа-блокатор празозин, антигельминтный препарат никлозамид, ингаляционный кортикостероид циклесонид и пр. Но, пожалуй, самой неожиданной находкой стал фамотидин – блокатор H2-гистаминовых рецепторов III поколения, который используется для угнетения желудочной секреции. Изначально он был выбран из базы данных соединений, которые потенциально можно использовать для лечения COVID-19, на основе компьютерного анализа структур, кодируемых белками вируса SARS-CoV-2. Затем его эффективность была доказана и в нескольких клинических испытаниях, которые показали, что прием фамотидина как-то связан со сниженным риском интубации и смерти у госпитализированных пациентов, а также облегчает симптомы болезни у пациентов, которые не нуждаются в госпитализации.
Читайте также: Пандемия продолжается, и аптеки в тренде
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
