Проще пареной репы?
Вроде бы все просто — набрать группы пациентов для участия в клиническом испытании, назначить им препарат и посмотреть, помогает ли он. Помните знаменитую историю с экспериментальной антирабической вакциной? Луи Пастер вводил ее пациентам, укушенным бешеными животными. До сих пор летальный исход был неизбежен, а тут все пациенты выжили. Так что определить эффективность вакцины не составило труда.
Но этот случай уникальный. Лекарства не всегда исцеляют от смертельных или хронических болезней. Чаще всего они облегчают их течение. Подобное действие лекарственного средства обнаружить и оценить намного труднее, чем такой явный эффект, как в случае с вакциной против бешенства.
Кроме того, многие вирусные болезни, легкие травмы, бессонница могут проходить сами, без лечения. А при некоторых хронических состояниях, например, артрите, рассеянном склерозе или астме больному без видимой причины становится то лучше, то хуже. Да и доверие пациента к врачу или к определенному методу терапии также существенно влияют на течение болезни. Не удивительно, что часто трудно определить, действует препарат во благо, никак не действует или даже вредит. Для того чтобы выяснить объективную картину, нужны контролируемые клинические испытания.
Клинические испытания: шаг за шагом
Клинические испытания проводятся в базовых больницах медицинских исследовательских центров или же в специализированных клиниках. Процесс этот долгий и непростой. Начинает его организатор клинического исследования («спонсор» в нормативных актах ЕЭС). Это может быть разработчик нового препарата, компания-производитель или официальное уполномоченное лицо.
Затем клинические исследователи назначают препарат небольшому количеству (от 20 до 100) здоровых добровольцев или пациентов. На фазе I выявляются оздоравливающий эффект, а также определяются дозы, не дающие сильных побочных эффектов. На этом этапе выясняется, что происходит с лекарственным средством в человеческом организме, изменяется ли оно, какое его количество всасывается в кровь и различные органы, как долго оно остается в организме и как выводится.
На фазе II исследований лекарство принимают от 100 до 300 добровольцев-пациентов, страдающих тем заболеванием, для лечения которого оно предназначено. Выясняется его действенность и определяется эффективная и в то же время безопасная дозировка. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся от основной группы по полу, возрасту, исходному фоновому лечению и численности.
Во время фазы III испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое лекарство назначают больным с сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами.
После анализа результатов подаются документы на регистрацию нового лекарственного препарата. И уже после регистрации наступает фаза IV клинических испытаний, которая длится несколько лет. Особое внимание исследователей в этом периоде сосредоточено на регистрации побочных действий препарата.
Осмысленный контроль
Способы контроля могут быть разными. В контролируемом испытании пациенты основной группы получают исследуемое лекарственное средство. В контрольной, или группе сравнения, они могут не получать никакого лечения вообще либо получать плацебо. Такое испытание может быть открытым (когда все знают, в какой группе получают основной препарат), слепым (когда пациенты об этом не знают) и двойным слепым (когда ни врач, ни пациент не знают, какое именно лечение получает группа).
Обычно, основная и контрольная группы исследуются одновременно, но иногда состояние пациентов, которые получали исследуемый препарат, сравнивается с состоянием пациентов, принимавших другой препарат в другое время и в другом месте. Такой контроль называется «историческим».
А может это безнравственно?
Клинические испытания экспериментальных лекарств на людях неизбежно затрагивают нравственную сферу. Этично ли давать пациентам плацебо, когда есть эффективное лечение, вопрос неоднозначный. Но общепринятая практика такова: даже при существовании эффективных методов лечения, можно привлекать полностью информированных пациентов-добровольцев к участию в контролируемом «слепом» клиническом испытании, если им не отказывают в лечении, которое может спасти их от смерти или предотвратить необратимый ущерб для здоровья.
При испытаниях с участием серьезно больных пациентов стандартное лечение, принятое и утвержденное для данной болезни, получают обе группы. Но в основной группе пациентам дают еще и исследуемое лекарственное средство, а в контрольной — ничего или плацебо. Действие же нового препарата оценивается по любым различиям в результатах между основной и контрольной группами. Так, например, принято исследовать новые противоэпилептические лекарства и средства, снижающие летальность после сердечного приступа.
В испытании средств от смертельных болезней или состояний результаты оценивают по мере их появления. Если основной эффект не подлежит сомнению, — положительный он или отрицательный — испытание может быть остановлено. Так произошло при первом клиническом изучении зидовудина (AZT), лекарственного средства от СПИДа. Выживаемость пациентов, получающих зидовудин, стала очевидной задолго до намеченного срока окончания клинических испытаний. Испытание прекратили досрочно и в течение недели FDA утвердил протокол, позволяющий более чем 4 тыс. пациентам получить зидовудин прежде, чем он был разрешен к продаже. Аналогичная ситуация возникла, когда Национальный Институт Здоровья США проводил исследования по предотвращению рака молочной железы у женщин с высокой степенью риска заболевания. Заболеваемость раком груди среди женщин, принимавших тамоксифен (Nolvadex), по сравнению с принимавшими плацебо, сократилась на 45%. Такое явное свидетельство сокращения уровня заболеваемости позволило отказаться от слепого метода на 14 месяцев раньше, чем планировалось.
Защита прав участников клинических испытаний
Международная система, регламентирующая на каких условиях ученые могут привлекать людей к участию в научных исследованиях, сложилась после войны. Когда после Нюрнбергского процесса мир увидел, какими жертвами могут обернуться научные эксперименты, мировое сообщество сформулировало определенные этические рекомендации. Существует ряд регламентирующих актов. Прежде всего это Хельсинская Декларация («Рекомендации для врачей, проводящих медико-биологические исследования с участием людей», принятые в 1964 г. и неоднократно пересмотренные позже, «Международные этические правила биомедицинских исследований с включением людей» (1993 г.), директивы ЕС, правила ICH GCP (1996 г.). Эти соглашения определяют технологию проведения любых исследований, в которых задействованы люди, — как это происходит, кто контролирует.
В соответствии с требованиями GCP (Good clinical practice — Надлежащей клинической практики), ни одно клиническое испытание не начнется без одобрения этического комитета. Основная задача этого независимого органа — защита прав участников испытания. Его приоритетом являются интересы участников, а не цель исследования. Полномочия комитета и ответственность за нарушение его решений регулируются законодательством. Так, во Франции исследователь, включивший в испытание пациента без согласия этического комитета, рискует провести в тюрьме от 2 до 12 месяцев.
Зачем нужны правила GCP
В Европе, США и Японии все клинические испытания проводятся в соответствии с правилами GCP. Эти правила были приняты в 1997 г. для того, чтобы предупредить ошибки и/или подлог в процессе испытания лекарственного препарата и защитить права пациентов-участников испытания. По данным FDA более половины всех нарушений в проведении клинических испытаний в США составляют нарушения при получении информированного согласия пациентов на участие.
Принципы GCP охватывают планирование, проведение, мониторинг, аудит, анализы, отчетность и документацию клинического испытания, а также гарантируют, что это исследование научно и этически обосновано. Несоблюдение правил делает регистрацию нового препарата в этих странах невозможным.
«Адресная помощь»
В последнее время к клиническим испытаниям все чаще привлекают пациентов, которые раньше, как правило, в них не участвовали. Теперь спонсоры новых препаратов обязаны анализировать безопасность и данные по эффективности для всех важных демографических подгрупп, включая пол и расовую принадлежность.
В США с 1993 г. по требованиям FDA рекомендуется включать в клинические испытания женщин всех возрастов, а также анализировать результаты отдельно для мужчин и женщин. В 1994 г. был пересмотрен подраздел «Педиатрическое применение» и с тех пор, принято решение, что все листки-вкладыши (инструкции) по применению рецептурных лекарственных средств должны содержать больше сведений о действии препарата на детей. А с 1997 г. производителей обязали отдельно в сигнатуре указывать данные о действии препарата на людей старше 75 лет.
При назначении препаратов женщинам информация о потенциальном риске лекарства для плода, о репродуктивной токсичности поможет медицинским наблюдательным советам, клиническим исследователям и самим женщинам решать, участвовать ли в том или ином исследовании.
Такой серьезный подход к безопасным и эффективным средствам поможет подобрать для больного тот препарат, который «сработает» быстрее и лучше. А ведь именно этого ожидает от нового лекарства каждый из нас.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
