Кардиометаболический синдром – это совокупность состояний, которая включает:
- высокое кровяное давление;
- высокий уровень сахара в крови,
- высокий уровень холестерина и триглицеридов;
- избыток жира в организме, особенно вокруг талии.
Медицинские эксперты считают кардиометаболический синдром пандемией и глобальной проблемой здравоохранения, поскольку он является основным фактором риска сердечных заболеваний, инсульта, диабета 2 типа, рака и COVID-19. Однако ученым из Johns Hopkins Medicine, похоже, удалось найти кандидата, способного бороться с этим опасным состоянием.
В экспериментах на мышах они показали, что химический ингибитор фермента PDE9 стимулирует клетки сжигать больше жира. Это произошло у самцов мышей и у самок мышей, у которых уровень половых гормонов был снижен за счет удаления их яичников, что имитировало менопаузу. Хорошо известно, что женщины в постменопаузе подвержены повышенному риску ожирения в области талии, а также сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний.
К этому исследованию ученые приступили после того, как в 2015 году обнаружили, что фермент PDE9 присутствует в сердце и способствует развитию сердечных заболеваний, вызванным высоким кровяным давлением. Блокирование этого фермента увеличивает количество небольшой молекулы, известной как циклический GMP, которая, в свою очередь, контролирует многие аспекты функции клеток во всем организме.
PDE9 является двоюродным братом фермента другого белка, называемого PDE5, который также контролирует циклический GMP и блокируется такими препаратами, как виагра. Ингибиторы PDE9 являются экспериментальными, поэтому названия лекарства пока нет.
Хотя ингибиторы PDE9 остаются экспериментальными, они были разработаны несколькими фармацевтическими компаниями и протестированы на людях для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера и серповидноклеточная анемия. В текущем исследовании на мышах использовался ингибитор PDE9 производства Pfizer Inc. (PF-04447943), который сначала был протестирован на болезнь Альцгеймера, но в конечном итоге не оправдал ожиданий. Между двумя опубликованными клиническими испытаниями этот препарат принимали более 100 добровольцев, и было обнаружено, что он хорошо переносится без серьезных побочных эффектов. Другой ингибитор PDE9 в настоящее время проходит испытания в качестве лекарства от сердечной недостаточности.
Чтобы проверить влияние ингибитора PDE9 на ожирение и кардиометаболический синдром, исследователи посадили мышей на диету с высоким содержанием жиров, что привело к удвоению их массы тела, повышению липидов в крови и диабету через четыре месяца. Группе самок мышей хирургическим путем удалили яичники. Затем мышам назначали перорально либо ингибитор PDE9, либо плацебо в течение следующих шести-восьми недель.
- У самок мышей без яичников (модель постменопаузы) разница в среднем процентном изменении веса между группами препарата и плацебо составляла -27,5%, а у самцов — -19,5%. При этом похудение происходило исключительно за счет потери жира — безжировая масса тела не изменилась ни в одной из групп, как и ежедневное потребление пищи или физическая активность.
- Кроме того, ингибитор PDE9 снизил уровень холестерина и триглицеридов в крови, а также содержание жира в печени до уровней, обнаруживаемых у мышей, получавших нормальную диету.
- Состояние сердца мышей, принимающих экспериментальный препарат, также улучшилось благодаря ингибированию PDE9: фракция выброса (которая измеряет процент крови, покидающей сердце при каждом его сокращении) повысилась на 7-15%, а гипертрофия сердца (увеличение его массы, которое говорит о ненормальном сердечном стрессе), была на 70% меньше, чем в группе плацебо.
Исследователи считают, что химический ингибитор PDE9 вызывает все эти благоприятные эффекты, активируя главный регулятор метаболизма жиров, известный как PPARa. Это, в свою очередь, приводит к увеличению уровней генов белков, которые контролируют поглощение жира клетками и использование его в качестве топлива.
Когда ученые блокировали PPARa эффекты ингибирования PDE9 на ожирение и сжигание жира терялись. Они также обнаружили, что эстроген обычно играет роль PPARa в регулировании жира у женщин, но когда уровни этого гормона падают, как это происходит после менопаузы, PPARa становится более важным для регулирования жира.
Именно поэтому экспериментальный препарат не помогал самкам мышей, у которых были яичники, однако отлично работал в «группе менопаузы». Если переложить полученные учеными результаты с мышей на людей, женщина в постменопаузе весом 115 кг потеряла бы 23 кг (то есть пятую часть своего веса) с пероральным ингибитором PDE9 без изменения привычек в еде или физических упражнениях.
Читайте также: Ученые нашли способ отделить ожирение от его последствий, например, диабета
Mishra, S., et al. (2021) Inhibition of phosphodiesterase type 9 reduces obesity and cardiometabolic syndrome in mice. Journal of Clinical Investigation. doi.org/10.1172/JCI148798.
