Противогрибковые средства

Противогрибковые препараты используются для лечения больных с грибковыми инфекциями уже почти 100 лет. Впервые успешное применение йодистого калия у пациента с дерматомикозом было описано в 1903 году. В 1951 — в практику был внедрен нистатин. В 1956 году была исследована эффективность нового препарата системного действия — амфотерицина В.

С 1964 году стали использовать флуцитозин, а с 1970-х — группу азолов: миконазол (1978 г.), кетоконазол (1981 г.), флуконазол (1990 г.), итраконазол (1992 г.). С тех пор внимание ученых и специалистов фармацевтической промышленности сосредоточено, в основном, на совершенствовании азоловых соединений и липосомных форм амфотерицина В и нистатина.

Возрастание интереса к противогрибковым препаратам как во всем мире, так и в Украине, вызвано повышением уровня заболеваемости местными и системными микозами. Возросло число больных со вторичными грибковыми поражениями на фоне тяжелых соматических заболеваний и применения антибактериальной, цитостатической, иммуносупрессивной терапии.

Противогрибковые препараты относятся к одной из наиболее перспективных групп лекарств на фармацевтическом рынке. Амфотерицин B, гризеофульвин, нистатин, флуконазол и калия йодид включены в Перечень основных лекарственных средств, рекомендуемых ВОЗ.

Фармакологическая классификация

Согласно этой классификации, основанной на особенностях химического строения активного вещества, противогрибковые средства подразделяют на такие основные группы:

• Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В (I поколение), липосомные формы амфотерицина В, амфоглюкамин, натамицин.
• Пиримидиновые производные: флуцитозин.
• Азолы: имидазолы — кетоконазол, миконазол, оксиназол, эконазол (II поколение); триазолы — флуконазол, итраконазол, тиоконазол, сертаконазол (III поколение).
• Аллиламины: тербинафин, нафтифин.
• Морфолины: аморолфин.
• Другие: ундециленовая кислота, карбоновые кислоты, хлорнитрофенолы, бесчетвертичные аммониевые основы.

Клиническая классификация

Базируется на методах применения лекарственных средств данной группы с учетом химического строения. Выделяют препараты для системного, местного и наружного использования.

• Препараты для системного применения:
  • азолы — флуконазол, итраконазол, кетоконазол;
  • антибиотики — амфотерицин В и его липосомные формы, гризеофульвин, натамицин, нистатин;
  • пиримидиновые производные — флуцитозин;
  • аллиламины — тербинафин.
• Препараты для местного применения:
  • азолы — флуконазол, кетоконазол, клотримазол, эконазол, изоконазол, миконазол, оксиконазол, тиоконазол, сертаконазол, тернидазол;
  • антибиотики — натамицин, нистатин, леворин;
  • препараты различного строения — циклопирокс, аморолфин, тербинафин и др.
• Препараты для наружного применения:
  • азолы — кетоконазол, клотримазол, бифоназол, эконазол, изоконазол, миконазол, оксиконазол, тиоконазол;
  • антибиотики — амфотерицин В, натамицин, нистатин;
  • препараты различного строения — циклопирокс, аморолфин, тербинафин, нафтифин, толциклат, толнафтат, ундециленовая кислота, цинка сульфат, меди сульфат, нитрофунгин и др.

 

Анатомотерапевтическая и химическая классификационная система ВОЗ

В соответствии с современной классификационной системой АТС (Anatomical Therapeutic Chemical (АТС) classification), разработанной Центром ВОЗ, противогрибковые препараты отнесены к группам лекарств, применяемых в дерматологии для наружного использования (раздел D01); противомикробным средствам для системного применения (раздел J02); средствам, применяемых для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника (раздел А07); средствам, влияющим на мочеполовую систему и половые гормоны (раздел G01) .

Различия в спектре действия

Противогрибковые средства различаются по своему спектру действия. Препараты для местного и наружного применения эффективны против большинства грибковых штаммов: дрожжеподобных грибов (Candida albicans, C. tropical, Pityrosporum orbiculare), дерматофитов (Trichophyton, Epidermophyton, Micrisporum) и других возбудителей инфекций кожи и слизистых оболочек, включая грамположительные микробы (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.). Многие из этих препаратов активны также против трихомонад (Trichomonas vaginalis).

Азолы эффективны при приеме внутрь или внутривенном введении у большинства больных с грибковыми инфекциями, вызванными Candida spp., в том числе при генерализованном кандидозе на фоне иммунодефицитных состояний и при микозах, обусловленных Criptococcus neoformans, Microsporum spp., Blastomyces dermatitidis, Aspergillus, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Trichophyton spp.

Полиеновые антибиотики активны в отношении дрожжеподобных грибов и некоторых возбудителей глубоких микозов (Coccidiodes, Histoplasma, Criptococcus, Sporotrichum). Но их эффективность значительно ниже в отношении плесневых грибов и дерматофитов. Наряду с противогрибковым действием, препараты этой группы подавляют жизнедеятельность простейших (амебы, трихомонады, трипаносомы, лейшмании). Выявлены противовирусные и антибластомные свойства полиеновых антибиотиков.

Области применения

Наиболее часто в клинической практике используют азоловые противогрибковые препараты. Современные триазолы хорошо всасываются в пищеварительном тракте и имеют высокую биодоступность при пероральном приеме, в отличие от полиеновых антибиотиков. Высокая токсичность амфоглюкамина при приеме внутрь и сравнительно низкая его эффективность при таком пути введения практически вывели этот препарат из применения.

Флуцитозин и флуконазол хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер, что позволяет использовать данные препараты для лечения больных с грибковыми менингитами.

Широко используют комбинации противогрибковых средств для местного и наружного применения с другими лекарственными компонентами: с кортикостероидными гормонами, с кератолитиками (салициловая кислота, мочевина и др.), антибиотиками.

При выборе тактики лечения больного с грибковой инфекцией следует учитывать тяжесть заболевания, тип возбудителя, состояние пораженного органа-мишени, побочные действия противогрибковых средств, взаимодействие препаратов данной группы с другими лекарствами, состояние печени и почек, уровень доходов пациента.

Механизм действия

Большинство противогрибковых препаратов способно нарушать обменные процессы в клеточной мембране возбудителя, тормозить его размножение и рост. При достижении высоких концентраций вещества обеспечивается не только фунгистатическое, но и фунгицидное действие, благодаря которым происходит гибель микроорганизма.

Противогрибковые лекарственные средства обладают иммуномодулирующими свойствами. Полиены оказывают влияние на Т- и В-звенья иммуногенеза, повышают активность фагоцитов, стимулируют пролиферацию клеток костного мозга.

Побочные действия

Применение противогрибковых средств может приводить к нарушениям функции пищеварительного тракта: тошноте, боли в животе, диарее, вздутию живота.

Со стороны нервной системы редко возникают головная боль, преходящие нейропатии. Возможны изменения показателей периферической крови (лейкопения, тромбоцитопения, гипокалиемия), тромбофлебиты при внутривенном введении, аллергические реакции.

Описаны редкие случаи нарушения синтеза эндогенных стероидов, возникновения фригидности и импотенции при использовании азоловых соединений.

При системном применении лекарств могут регистрироваться нарушения функции печени с повышением активности трансаминаз. Из-за нефротоксического эффекта полиеновых антибиотиков внутривенное их применение следует проводить под строгим контролем функции почек.

Не рекомендуется назначать азоловые соединения и полиеновые антибиотики системного действия в период беременности и кормления грудью. Натамицин можно использовать у беременных и кормящих женщин, а также у новорожденных.

Противопоказания

Для большинства противогрибковых препаратов противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость компонентов лекарства, период беременности и кормления грудью, прием антигистаминных средств, нарушение функции печени и почек.