Большинство антибиотиков, применяемых в клинической практике, действуют, подавляя способность бактерий формировать защитную клеточную стенку или вызывая растрескивание бактерий (лизис клеток). Например, хорошо известный пенициллин ингибирует ферменты, образующие клеточную стенку, а новые антибиотики, такие как даптомицин или недавно открытый тейксобактин, связываются со специальной молекулой, липидом II, которая необходима всем бактериям для создания клеточной стенки.
Липид II является очень привлекательной мишенью для антибиотиков. Однако существующие препараты, которые связываются с этим строительным блоком клеточной стенки, обычно представляют собой очень большие и сложные молекулы. Их очень сложно изменить химическими методами, поэтому исследователи практически не имеют возможности повлиять на их свойства, например, повысить эффективность или снизить токсические эффекты, которые антибиотики оказывают на организм человека.
Кроме того, большие молекулы эффективны далеко не против всех бактерий. Так, они в основном не действуют на грамотрицательные бактерии, которые окружены дополнительным слоем внешней мембраны, препятствующей проникновению лекарственных средств. Существуют также группа проблемных бактерий, которые сумели выработать защиту и стать устойчивыми к действию антибиотиков.
В поисках новых молекул, которые могли бы стать эффективными антибиотиками, исследователи из Каролинского института и Университета Умео (Швеция) протестировали большое количество химических соединений на их способность лизировать пневмококки — бактерии, которые являются наиболее частой причиной внебольничной пневмонии.
После тщательного изучения активных соединений в результате этого скрининга исследователи в сотрудничестве с Боннским университетом (Германия) обнаружили, что группа молекул под названием THCz ингибирует образование клеточной стенки бактерии, связываясь с липидом II. Молекулы также могут предотвратить образование сахарной капсулы, которая необходима пневмококкам, чтобы ускользнуть от иммунной системы и вызвать заболевание.
В лабораторных экспериментах THCz оказали антибактериальный эффект против многих устойчивых к антибиотикам бактерий, таких как устойчивые к метициллину стафилококки (MRSA), устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) и устойчивые к пенициллину пневмококки (PNSP). Также был обнаружен антибактериальный эффект против грамотрицательных бактерий (гонококков) и микобактерий туберкулеза. Исследователи не смогли идентифицировать бактерии, у которых развилась устойчивость к THCz в лабораторных условиях.
Дополнительным преимуществом THCz стал их небольшой размер. Малые молекулы легче изменить химически, и теперь ученые работают над тем, чтобы усилить антибактериальный эффект THCz, позволить им проникать через внешнюю клеточную мембрану некоторых, особенно трудноизлечимых, мультирезистентных бактерий, а также уменьшить любые негативные воздействия на клетки человека.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
Elisabeth Reithuber, Torbjörn Wixe, Kevin C. Ludwig, Anna Müller, Hanna Uvell, Fabian Grein, Anders E. G. Lindgren, Sandra Muschiol, Priyanka Nannapaneni, Anna Eriksson, Tanja Schneider, Staffan Normark, Birgitta Henriques-Normark, Fredrik Almqvist, Peter Mellroth. THCz: Small molecules with antimicrobial activity that block cell wall lipid intermediates. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (47): e2108244118 DOI: 10.1073/pnas.2108244118
