Исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего определили новый препарат, который может предотвратить болезнь Альцгеймера путем модуляции, а не ингибирования, ключевого фермента, участвующего в образовании амилоидных бляшек.[1]
Амилоидные бляшки являются патологическим признаком болезни Альцгеймера. Они представляют собой скопления неправильно свернутых белков, которые накапливаются в головном мозге, разрушая и убивая нейроны и приводя к прогрессирующим когнитивным нарушениям, характерным для этого неврологического расстройства.
Амилоидные бляшки состоят из небольших фрагментов белка, называемых пептидами бета-амилоида (Aβ). Эти пептиды генерируются ферментами, называемыми β-секретазой и γ-секретазой, которые последовательно расщепляют белок, называемый белком-предшественником амилоида, на поверхности нейронов с высвобождением фрагментов Aβ различной длины. Некоторые из этих фрагментов, такие как Aβ42, особенно склонны к образованию бляшек, и их продукция повышена у пациентов с мутациями, предрасполагающими их к раннему началу болезни Альцгеймера.
Ранее исследователи предпринимали несколько попыток лечения или профилактики этого заболевания с использованием препаратов, которые ингибируют β-секретазу или γ-секретазу, но многие из них оказались высокотоксичными или небезопасными для людей, поскольку эти ферменты необходимы для расщепления дополнительных белков в головном мозге и других органах. Теперь же ученые решили исследовать терапевтический потенциал препаратов, известных как модуляторы γ-секретазы, которые вместо ингибирования этого фермента слегка изменяют его активность так, чтобы он производил меньше пептидов Aβ, которые склонны к образованию бляшек.
В новом исследовании ученые протестировали такой модулятор на мышах, крысах и макаках. Они обнаружили, что повторные низкие дозы этого препарата останавливают производство Aβ42 у мышей и крыс, не вызывая каких-либо токсических побочных эффектов. Препарат также был безопасен и эффективен для макак, снижая уровень Aβ42 до 70%.
Затем новый препарат был протестирован на мышиной модели с ранним началом болезни Альцгеймера, для лечения животных до или вскоре после того, как у них начали формировать амилоидные бляшки. В обоих случаях он уменьшил образование бляшек и связанное с ними воспаление, которое, как считается, способствует развитию заболевания.
Таким образом, теоретически новый модулятор γ-секретазы может использоваться в профилактических целях для предотвращения болезни Альцгеймера и ее лечения, если, конечно, будущие клинические испытания подтвердят, что он безопасен для людей.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Kevin D. Rynearson, Moorthi Ponnusamy, Olga Prikhodko, Yuhuan Xie, Can Zhang, Phuong Nguyen, Brenda Hug, Mariko Sawa, Ann Becker, Brian Spencer, Jazmin Florio, Michael Mante, Bahar Salehi, Carlos Arias, Douglas Galasko, Brian P. Head, Graham Johnson, Jiunn H. Lin, Steven K. Duddy, Robert A. Rissman, William C. Mobley, Gopal Thinakaran, Rudolph E. Tanzi, Steven L. Wagner. Preclinical validation of a potent γ-secretase modulator for Alzheimer’s disease prevention. Journal of Experimental Medicine, 2021; 218 (4) DOI: 10.1084/jem.20202560
