Всі системи організму людини підпорядковуються внутрішнім годинникам і функціонують з різною активністю в залежності від часу доби. По-різному вони реагують і на лікарські препарати, тому одні найбільш ефективні вранці, а інші краще діють вночі.
Наука, яка вивчає, як максимально збільшити ефективність терапії та зменшити ризик розвитку побічних ефектів, змінюючи час прийому препаратів, називається лікарською або фармацевтичною хронотерапією.
Час для ліків
Перші емпіричні спостереження у сфері хронотерапії було зроблено ще у 60-х роках минулого століття. Однак за 50 років ця наука не надто просунулася вперед, оскільки вчені погано уявляли молекулярні основи циркадних ефектів. Цю прогалину було заповнено відносно нещодавно за участю Джеффрі Холла, Майкла Росбаша та Майкла Янга – вчених, яким за дослідження циркадних ритмів у 2017 році було присуджено Нобелівську премію з фізіології та медицини.
Сьогодні відомо, що група з приблизно 20 тис. нейронів у районі гіпоталамуса діє як центральний хронометрист. Посилаючи нервові імпульси та гормональні сигнали, вона передає «точний час» на периферичний годинник, присутні майже у всіх органах і тканинах людського організму. При цьому включається та вимикається безліч генів, які керують клітинними циклами: проліферацією клітин та їх загибеллю, відновленням ушкоджень ДНК, молекулярними мішенями для ліків та виробленням ферментів, що розщеплюють препарати. У той же час зовнішні сигнали, наприклад світло, час прийому їжі або температура, можуть «підводити стрілки» периферичного годинника, який має зворотний зв’язок з центральною нервовою системою.
Конкретні напрацювання
Розкриття молекулярних тонкощів клітинних і циркадних ритмів призвело вчених до розуміння того, наскільки значним може бути вплив внутрішніх годинників на терапію багатьох захворювань. Вони дійшли висновку, що час прийому ліків не менш важливий, ніж його доза, і згадали всі напрацювання, зроблені в області хронотерапії за останні 50 років. Їх виявилося не так уже й мало.
- Артеріальна гіпертензія. Артеріальний тиск підпорядковується 24-годинному ритму, підвищуючись протягом дня та знижуючись під час нічного відпочинку. Цей ефект називається «занурення» і саме через нього гіпотензивні препарати зазвичай рекомендують приймати вранці відразу після пробудження. Однак у багатьох пацієнтів віком від 55 років «занурення» відсутнє, що є основним фактором ризику розвитку інсульту, серцевого нападу та захворювань нирок. Дослідження показали, що прийом одного чи кількох гіпотензивних препаратів безпосередньо перед сном зменшує цей ризик на 67%. Особливо ефективно приймати тим часом блокатори рецепторів ангіотензину-2, оскільки ці рецептори найбільш активні вночі.
- Високий рівень холестерину. Для зниження рівня «поганого холестерину» поряд із дієтою та фізичними вправами використовуються статини. Механізм їх дії полягає у пригніченні ферменту з довгою назвою 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктазу, який каталізує початкові та проміжні стадії біосинтезу холестерину в печінці. Оскільки печінка найактивніше виробляє холестерин після півночі, ці препарати найкраще приймати перед сном.
- Захворювання ШКТ. Багато захворювань верхніх відділів ШКТ вимагають прийому препаратів, що блокують вироблення соляної кислоти, наприклад, інгібіторів протонної помпи або блокаторів Н2-гістамінових рецепторів. Їх найкраще приймати за 30 хвилин до вечері, оскільки шлунок виробляє в 2-3 рази більше соляної кислоти з 10 вечора до 2 години ночі, ніж у будь-який інший час дня.
- Захворювання суглобів. Люди, які страждають на артрити і артрози, відчувають болючі піки в різний час доби. В одних біль максимальний з ранку, в інших він поступово наростає надвечір, третіх мучить ночами. Французькі дослідники, які вивчали, зокрема, дію напроксену та ібупрофену, рекомендують приймати НПЗЗ за чотири-шість годин до того, як стан погіршиться, щоб найвищі рівні препарату в крові збіглися з піковим болем. Таким чином можна досягти максимального полегшення, не збільшуючи дозу препарату.
- Бронхіальна астма. Приступи бронхіальної астми відбуваються в 50-100 разів частіше між 4 і 6 годинами ранку, ніж удень. Четверо з десяти людей, які страждають на астму, прокидаються щоночі через проблеми з диханням. Саме тому інгаляційні стероїди найкраще вдихати у другій половині дня чи ніч. У цьому випадку вони діятимуть саме тоді, коли напади астми найімовірніші, зменшуючи запалення та розслаблюючи дихальні шляхи.
- Алергічний риніт. Винуватцем всіх симптомів полінозу є гістамін, який імунна система «по помилці» виділяє після дії пилку. Щоб заблокувати його дію, застосовують антигістамінні препарати. І їх краще приймати вранці та ввечері або лише один раз на день перед сном. Справа в тому, що симптоми риніту зазвичай посилюються вночі, а рівень гістаміну, поступово наростаючи, стає максимальним до ранку. Антигістамінні препарати досягають піку через 12 годин після прийому, тому вечірнє вживання забезпечить кращий контроль ранкових симптомів.
- Вакцинація проти грипу. Дослідники з Університету Бірмінгема (Великобританія) попросили 300 здорових чоловіків і жінок старше 65 років прийти до клініки Мідлендса для сезонної вакцинації проти грипу у певний час – або між 9 і 11 годиною ранку або між 3 і 5 годинами пополудні. Кров, взята місяцем пізніше, показала, що в учасників експерименту рівень антигрипозних антитіл був вищим, якщо вони отримували щеплення вранці.
- Рак. Багато досліджень присвячено підвищенню ефективності лікування різних типів раку за допомогою хронотерапії. Наприклад, при колоректальному раку фторурацил краще діє вночі, коли злоякісні клітини вразливіші, а оксаліплатин – у другій половині дня. Крім того, загалом зауважено, що пацієнти з онкологією краще переносять сеанси променевої терапії, якщо вони проводяться вранці, а хіміотерапії – якщо ввечері.
Підводні камені
Незважаючи на зростаючий інтерес до хронотерапії, досліджень у цій галузі все ще проводиться мало. Так, у 2016 році лише у 1% поточних клінічних випробувань у всьому світі враховувався тимчасовий фактор.
У цій галузі існує багато підводних каменів, які створюють серйозні перешкоди для вчених. Головним є те, що циркадні ритми індивідуальні. Інакше кажучи, найефективніший час прийому препарату залежить від хронотипу пацієнта, тобто. від того, належить він «жайворонкам» або «совам».
У той же час достовірних та швидких тестів для визначення внутрішньої молекулярної активності, яка визначає інтервали неспання та сонливості, поки що немає. Сьогодні для цієї мети використовується актіографія зап’ястя (вимірювання якості та тривалості сну), температура шкіри та зразки крові та слини. Однак для досліджень необхідні більш точні та всебічні біомаркери.
Вчені шукають вирішення цієї проблеми. Наприклад, одна дослідницька група в Університеті Пенсільванії у Філадельфії (США) інтегрує дані з пристроїв, додатків для смартфонів і фізіологічних зразків, що носяться, щоб швидко визначати хронотип кожної людини. Багато вчених намагаються підійти до цього завдання зі зворотного боку, навчившись «підлаштовувати» циркадні ритми за допомогою освітлення, поступової зміни режиму сну, прийому мелатоніну, зміни навичок харчування або фізичних вправ.
Але поки що їх дослідження далекі від завершення.
