Прицельная доставка
Во второй половине ХХ века фармацевтическая промышленность была сосредоточена на низкомолекулярных препаратах. Преимущество этих лекарств в том, что они достаточно малы, чтобы пробраться сквозь мембраны живых клеток, которые состоят из двойного защитного слоя липидов, не повреждая их. Однако у этой способности есть обратная сторона: низкомолекулярные препараты не различают, в какие именно клетки им нужно проникнуть, и распространяются по всему организму. В результате в мишень, т.е. туда, где лекарство должно действовать, попадает лишь его небольшая часть, а попытки повысить дозу приводят к возникновению побочных эффектов.
Таргетированная, прицельная доставка лекарств считается будущим медицины. Проблема заключается в том, чтобы выяснить, как обеспечивать лекарствами одни клетки, избегая при этом их попадания в другие. Многие ученые считают, что ее решение кроется в использовании липидных наночастиц.
Благодаря липидным наночастицам можно доставлять препараты в мозг, а также проводить лечение генетических заболеваний до рождения, в утробе матери, пока патология не стала необратимой.
Для переноса питательных веществ и выведения отходов организм человека использует маленькие «пакеты» с пузырьками жира, а на специальных белках на их внешней стороне обозначает «адреса доставки». Еще в 1980-х годах ученые начали создавать такие липидные оболочки для лекарств. К настоящему времени существует около десятка препаратов на основе липосом для внутривенного введения, одобренных регулирующими органами по всему миру. Большинство из них содержат низкомолекулярные противораковые средства. Эффективность таких препаратов основана на способности небольших (< 100 нм в диаметре) липидных наночастиц проникать в опухолевые участки. Это становится возможным, поскольку сосудистая сеть опухоли может содержать отверстия диаметром до 200 нм, что позволяет мелким частицам проникать в ткань и накапливаться в ней. Такой эффект, получивший название «усиленное проникновение и удержание», улучшает доставку лекарств в опухоль в 10 или более раз по сравнению с эквивалентными дозами лекарственного средства без липидного носителя.
Крупные молекулы
В 1990-х годах внимание разработчиков фармпрепаратов сместилось с низкомолекулярных соединений на биологические препараты, например нуклеиновые кислоты, – дезоксирибонуклеиновую (ДНК), малую интерферирующую рибонуклеиновую (миРНК), матричную рибонуклеиновую (мРНК)). Для терапевтического действия им требовались новые «большие» упаковки. Дело в том, что молекулы таких кислот слишком велики, чтобы самостоятельно пройти через защитные мембраны клеток. Так, если низкомолекулярные препараты могут иметь молекулярную массу 500 дальтон (биологическая единица, которая описывает количество атомов в молекуле), то нуклеиновые кислоты – несколько сотен тысяч дальтон.
Оказалось, что методы, используемые для загрузки низкомолекулярных лекарств в липидные наночастицы, нельзя применять к макромолекулам из-за их размера. Возникла еще одна проблема: введение в организм любого чужеродного генетического материала вызывало слишком быстрый иммунный ответ, который успевал уничтожить лекарства до того, как они начинали действовать.
У ученых родилась идея не помещать эти лекарства в крошечные пузырьки жира, а связывать с липидными наночастицами, которые будут доставлять их к месту назначения. Для того чтобы нуклеиновые кислоты соединились с жирами, им нужны противоположные электрические заряды. Однако все нуклеиновые кислоты имеют отрицательный заряд, и положительно заряженных жиров в природе тоже не существует. Катионные липиды (с положительным зарядом) сумели создать биофизики Калифорнийского университета, однако у живых существ эти частицы не работали, поскольку были очень велики и токсичны. И все же решение проблемы найти удалось. После долгих исследований команда из Университета Британской Колумбии (Канада), работавшая с несколькими коммерческими компаниями, нашла способ связывать нуклеиновые кислоты с липидными частицами в кислом растворе. Затем они постепенно повышали pH до физиологических значений и добавляли жировые «шарики», чтобы создать более прочную упаковку. В результате нуклеиновая кислота внутри такой конструкции, или нанолипидного комплекса, оставалась прикрепленной и неповрежденной, а слой липидов снаружи позволял ей проникнуть внутрь клеток. К тому же на внешней поверхности липидного слоя могли размещаться «нацеливающие» антитела, пептиды или молекулы других лекарственных средств.
Настоящее и будущее липидных наночастиц
Первым одобренным генетическим препаратом, для доставки которого использовались липидные наночастицы, в 2018 году стал патисиран компании Alnylam Pharmaceuticals, которая принимала участие в разработке ученых из Университета Британской Колумбии. Он лечит транстиретин-опосредованный амилоидоз – генетическое заболевание, при котором разрушаются ткани сердца из-за неправильной формы одного белка, который образуется в печени. Этот препарат содержит малую интерферирующую РНК, которая «приказывает» клеткам печени не производить дефектный белок.
Еще одна компания, участвовавшая в разработке технологии загрузки крупных молекул в липидные частицы, а именно Acuitas Therapeutics предоставила Pfizer/BioNTech лицензию для их вакцины против COVID-19. А Moderna’s лицензировала эту же технологию от Acuitas Therapeutics еще в 2016 году и теперь тоже адаптировала ее для собственной вакцины.
Таким образом, именно этот научный прорыв привел к успеху первых мРНК-вакцин. Созданные учеными липидные наночастицы могут также доставлять другие лекарства, например, для иммунотерапии рака. Если ученые найдут уникальные антигены, выделяемые раком человека, то смогут применить нуклеиновые кислоты, кодирующие этот антиген, для создания иммунного ответа, который атакует опухоль.
Генетические препараты, такие как малая интерферирующая РНК, матричная РНК или плазмидная ДНК, потенциально могут обеспечить генную терапию ряда заболеваний. Например, применение мРНК-терапевтических средств – путь к предотвращению или излечению любого заболевания, характеризующегося дефицитом одного или нескольких ключевых белков. А использование миРНК могло бы помочь при болезнях, связанных с чрезмерной выработкой белков путем подавления патологических генов.
Конечно, для каждого нового лекарства или вакцины ученым придется выяснять, как доставить наночастицы в определенные ткани и органы. Для каждого вида клетки нужно будет найти уникальные маркеры, которые направят липидные наночастицы, наполненные лекарствами или нуклеиновыми кислотами, к месту их действия. Это непростая, но все же решаемая задача. Теперь, когда у ученых есть надежный транспорт в виде липидных наночастиц, их навигация, т.е. разработка новых методов терапии ранее неизлечимых заболеваний, – всего лишь дело времени.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
