Дерзкий план
Половина 50-летних людей имеет по крайней мере одно, а половина 65-летних – одновременно несколько хронических заболеваний. Огромный масштаб проблемы приводит к тому, что экономическое бремя заботы о пожилых ложится неподъемным грузом на плечи не только их родственников, но и государств. Все экономики мира сегодня испытывают стресс из-за старения населения. Так, в Великобритании насчитывается 15 млн человек с хроническими заболеваниями старости, на лечение которых идет по меньшей мере 70% расходов здравоохранения. В США таких пациентов не меньше 117 млн, т.е. почти половина взрослого населения страны, и их лечение «съедает» примерно 86% медицинских расходов. На долю хронических болезней сегодня приходится 60% смертей во всем мире, и этот показатель продолжает расти, поскольку население развитых стран мира год от года становится старше.
Все это заставляет пересмотреть существующий подход к терапии хронических заболеваний. И хотя поиск новых лекарств от каждого из них остается актуальным, эксперты смотрят на проблему еще и с другой стороны. У них созрел дерзкий план – найти лекарство от старости, которая является общим фактором риска для большинства хронических болезней. Конечно, они не ставят перед собой задачу открыть эликсир вечной молодости, однако надеются, что смогут обнаружить соединения, способные отодвинуть время появления главных признаков старения и увеличить количество здоровых лет жизни вместо того, чтобы просто увеличивать ее продолжительность. Эксперты считают, что такие фармацевтические препараты в конечном счете окажутся гораздо более экономически эффективными, чем лекарства от рака или сердечнососудистых заболеваний.
Биологические процессы старения
С точки зрения биологии старение – это не седина и морщины, а деградация клеток организма. Чем старше они становятся, тем хуже выполняют свои функции. Нежелательные белки засоряют клетки, а поврежденная ДНК не восстанавливается. В итоге они входят в некое пограничное состояние: прекращают делиться, но не умирают. Западные ученые сравнивают его с лимбом, неким подвешенным положением, в котором, согласно католическому богословию, оказываются души тех, кто не попал ни в рай, ни в ад, ни в чистилище.
Но, похоже, существует очень простой механизм, замедляющий старение: уменьшение количества поступающих калорий на 30%. Эксперименты, проведенные на дрожжах, насекомых и грызунах, показали, что недоедание увеличивает продолжительность жизни едва ли не на 50%. Ограничение энергетической ценности рациона так же работает для обезьян и, вероятно, для людей. По крайней мере, об этом говорят наблюдения за долгожителями, проведенные японскими учеными, и отдельные, впрочем, весьма малочисленные и кратковременные клинические испытания. Так, геронтологи из США провели двухлетний эксперимент с участием 218 добровольцев и выяснили, что ограничение калорийности рациона на 25% снижает кардиометаболические факторы риска, связанные с продолжительностью жизни.
Конечно, ученые не надеются на то, что люди согласятся придерживаться строгой диеты всю жизнь, однако считают, что обнаруженные эффекты позволяют им лучше понять биологические процессы, которые лежат в основе старения. При нехватке пищи клетки выходят в «режим выживания», откладывая свои планы роста и обновления. В результате они становятся более устойчивыми к окислительному стрессу, воздействию тяжелых металлов, нагреванию или повреждению ДНК. Кроме того, при голодании снижается выработка инсулиноподобного фактора роста 1 – белка, играющего активную роль в процессах старения организма.
Пример того, как действует ограничение калорийности пищи на клеточном уровне, отражается в кетоногенезе. Так, известно, что во время сна или голодания, т.е. в условиях низкого потребления углеводов, печень превращает жирные кислоты в кетоны, являющиеся жизненно важными источниками энергии, особенно для мозга и сердца. Однако по мере старения ее способность синтезировать кетоны снижается. Это связано с гиперактивностью клеточного пути mTORC1 (последовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передается внутри клетки). Как показывают эксперименты, при подавлении этого пути многие животные, включая червей, мух и мышей, живут дольше.
Единый стандарт
Очевидно, что лекарственные средства, воздействующие на подобные механизмы, могут замедлить старение, но поиск таких препаратов оказывается весьма непростой задачей. Ученые отрабатывают свои гипотезы на видах с небольшой продолжительностью жизни: дрожжах, червях, мухах, мышах и пр. До тестирования на людях исследования пока не дошли, к тому же на них требуются десятилетия, а то и несколько поколений. Современные протоколы не позволяют экстраполировать положительные результаты проведенных экспериментов на человеческий организм, а отсутствие единых стандартов в таких проектах мешает правильно интерпретировать получаемые данные. Поэтому в научных журналах то и дело встречаются довольно противоречивые публикации, результаты которых никогда не подтверждаются в других исследованиях. Чтобы избежать путаницы в исследованиях продолжительности жизни, Национальный институт по проблемам старения США (National Institute on Aging, NIA) организовал специальную «Программу тестирования вмешательств» (Interventions Testing Program, ITR). К ней может присоединиться любая исследовательская или научная организация, имеющая идею, как продлить жизнь лабораторных мышей по крайней мере на 10–15% или замедлить их старение путем влияния на иммунную функцию, гормональный и метаболический профиль или поведенческие реакции. Для этого она должна подать заявку с обоснованием выбора агента вмешательства, рекомендациями о сроках его применения и дозировках, описанием ожидаемых биохимических и физиологических эффектов, а также перечнем методов контроля и анализа результатов. Проверка заслуживающих внимания гипотез осуществляется за счет NIA на базе трех независимых лабораторий: Мичиганского университета, Лаборатории Джексона и Центра медицинских наук Университета Техаса в Сан-Антонио (США). Тестирование проводится на генетически гетерогенных мышах как мужского, так и женского пола, а в качестве агентов рассматриваются фармацевтические препараты, нутрицевтики, экстракты растений, гормоны, пептиды, аминокислоты и другие вещества. Впрочем, NIA предупреждает, что отдает предпочтение тем из них, которые имеют небольшую стоимость и могут быть легко введены в рацион животных.
По окончании исследований публикуются все их итоги, включая отрицательные, свидетельствующие, например, о низкой эффективности или токсических побочных эффектах соединения. В рамках ITR тестируется примерно пять различных соединений в год, и проект уже показал первые обнадеживающие результаты.
Первые результаты в лечении старения
Самым перспективным агентом влияния оказался рапамицин – иммунодепрессант, который обычно назначают, чтобы избежать отторжения органов при трансплантации. Возможности этого препарата в качестве лекарства от старости оказались впечатляющими. Оказалось, что он продлевает продолжительность жизни мышей на 25%. Рапамицин также задерживает развитие отклонений когнитивных, сердечных и иммунных функций и действует даже у животных преклонного возраста (эквивалентного 60 годам у человека).
Другими словами, предполагается, что лечение этим препаратом можно проводить короткими курсами в зрелом возрасте, что немаловажно, ведь заставить 20-летнего человека годами принимать препарат, действие которого он почувствует только через 50 лет, невозможно. К тому же чем короче курс лечения, тем меньше вероятность значительных побочных эффектов.
Еще одним потенциальным кандидатом на лекарство от старости оказался хорошо знакомый нам метформин – препарат для снижения уровня сахара в крови, который используется при лечении сахарного диабета и метаболического синдрома. По сравнению с рапамицином он дал значительно более скромный эффект, увеличив продолжительность жизни мышей всего на 4,15%. Однако поскольку этот препарат дешев и относительно безопасен, что подтверждается его 60-летним опытом практического применения, именно он может стать первым лекарством от старости, которое будет испытано на людях.
Так, несколько лет назад Управление по контролю за продуктами и лекарствами США дало добро на проведение пробного исследования, которое должно ответить на вопрос: может ли метформин задержать у пациентов с сахарным диабетом второго типа развитие связанных с возрастом хронических заболеваний, включая рак и болезнь Альцгеймера? Еще одно исследование, которое проводится в Великобритании с участием почти 13 тыс. человек, поможет выяснить, уменьшает ли этот препарат риск сердечнососудистых заболеваний у людей, имеющих незначительно повышенный уровень глюкозы в крови, который еще не позволяет говорить о сахарном диабете.
В «Программе тестирования вмешательств» удалось получить позитивные результаты и для гипогликемических средств с акарбозой, которая тормозит переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке, для ингибиторов пути mTORC1, 17-альфа-эстрадиола и некоторых других соединений. В то же время геропротекторные свойства таких разрекламированных веществ, как экстракт зеленого чая и компонент красного вина ресвератрол, не подтвердились.
Опережая сознание
Конечно, в рамках одного проекта просто невозможно быстро достичь практических результатов. Для того чтобы получить больше информации о влиянии различных фармацевтических препаратов на процессы старения, необходимо изменить действующие протоколы клинических испытаний. Сегодня большинство исследований проводят на молодых здоровых добровольцах, тогда как с учетом существующей динамики демографической ситуации, т.е. увеличения средней продолжительности жизни, есть смысл включать в них группы пожилых людей.
Однако, по мнению большинства экспертов, главным препятствием на пути создания «таблетки от старости» сегодня остаются не столько технические преграды, сколько общественное сознание. Помимо горстки исследователей, способных взглянуть на старение с точки зрения биологии, общество не готово воспринимать его как нечто поддающееся изменению. Но с учетом последних достижений науки очевидно, что нам придется изменить свое представление о старости. В течение ближайших десятилетий она станет в один ряд с такими факторами риска, как курение или ожирение, влияние которых можно если не устранить полностью, то по крайней мере значительно смягчить.
