Концепция Эрлиха устарела

Еще в 1901 году биохимик Пауль Эрлих представил концепцию «волшебной пули» – гипотетического лекарства, которое точно нацелено на конкретный патоген и действует с высокой специфичностью, не нанося вреда организму-хозяину. С тех пор именно этот подход господствовал в сфере разработки фармацевтических препаратов, и в течение ХХ века был создан широкий спектр низкомолекулярных противомикробных средств, каждое из которых действует против конкретного патогена или класса патогенов.

Когда началась пандемия COVID-19, подходящей «волшебной пули» у человечества не оказалось, поскольку подход, сформулированный Паулем Эрлихом, просто не позволял найти лекарство заранее, пока вирус SARS-CoV-2 был неизвестен. Впрочем, как только причина пандемии стала понятна, множество ученых занялись поиском «волшебных пуль», то есть разработкой препаратов против этого коронавируса. По оценкам экспертов, через год после начала пандемии на различных этапах доклинических или клинических исследований находились более 300 терапевтических кандидатов. Однако ученым катастрофически не хватало времени, ведь создание лекарственных препаратов «с нуля» – слишком длительная и трудоемкая задача. И даже сегодня, через полтора года после начала пандемии, у нас все еще нет эффективных лекарств против COVID-19. Правда, в рекордно короткие сроки удалось создать вакцины, но и для этого потребовались месяцы, в течение которых человечество оставалось совершенно незащищенным.

Принципиально новый подход

Анализируя итоги пандемии COVID-19 и оценивая готовность к новым инфекционным угрозам, многие эксперты считают, что в самое ближайшее время от концепции Пауля Эрлиха нам придется отказаться. Если мы хотим быть защищенными перед лицом потенциальных и пока неизвестных нам патогенов, нужно отбросить устаревший подход «один препарат – одна цель». Другими словами, вместо «магических пуль» в фармацевтическом арсенале человечества должны появиться «волшебные одеяла», под которыми мы сможем спрятаться. Речь идет о терапевтических средствах широкого спектра действия, способных защитить нас от большого спектра болезней, вызванных бактериями, вирусами, грибками или паразитами. Этот термин заимствован из Стратегического плана исследований биозащиты Министерства здравоохранения и социальных служб США и Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, в котором еще в 2007 году говорилось о потребности в специальных лекарствах, которые могут убить любой патоген, чтобы подготовиться к эпидемиям и угрозам биотерроризма. И пандемия COVID-19 только подчеркнула актуальность этой задачи.

Перепрофилирование существующих препаратов

До сих пор не было создано ни одного терапевтического препарата широкого спектра действия на все патогены путем открытия de novo. Однако у ученых есть резерв, чтобы находить такие «волшебные одеяла», – это уже одобренные и широко используемые препараты. В 2015 году было подсчитано, что примерно треть имеющихся к тому моменту лекарственных средств проходили исследования по перепрофилированию, т.е. поиску новых показаний для применения.

По пути перепрофилирования пошли и во время пандемии COVID-19, поскольку такая стратегия предлагала определенные преимущества по сравнению c созданием препаратов с нуля. Во-первых, крупномасштабные и долгосрочные клинические испытания, проведенные ранее, уже подтвердили безопасность этих лекарств, что позволяло сильно сократить сроки их изучения, а во-вторых, у хорошо известных препаратов есть глобальная сеть фармацевтического производства и распределения. Эти факторы способствуют заметному снижению стоимости. Так, если вывод на рынок нового лекарства оценивается в 2–3 млрд долларов, то перепрофилирование существующего обходится примерно в 300 млн.

К сожалению, анализ имеющихся препаратов также не дал нам настоящего «волшебного одеяла», однако некоторые из проанализированных частично вписались в эту концепцию. Так, пожалуй, самым громким примером здесь может послужить гидроксихлорохин – противомалярийный препарат, который изучался для профилактики и лечения коронавирусной инфекции и даже на некоторое время попал в международные протоколы лечения COVID-19 благодаря своим противовоспалительным свойствам. Кстати, его предшественник хинин также в свое время пытались использовать не только как противомалярийное средство, но и как жаропонижающее, обезболивающее, успокоительное и даже как регулятор аппетита.

Известны и другие примеры «многопрофильных» лекарств. Например, антибиотик доксициклин обладает не только антибактериальным, но и противомалярийным действием, а противопаразитарный препарат ивермектин имеет противовирусные свойства. Противовирусной активностью обладают так-же некоторые противоопухолевые препараты (эфлорнитин, милтефозин, зидовудин), а противогрибковый препарат амфотерицин B действует также и на некоторых паразитов (амеб, лейшманий).

Система классификации

Какой из препаратов больше всего соответствует понятию «волшебного одеяла» или терапевтического средства широкого спектра действия на многие патогены? Чтобы ответить на этот вопрос, в Оксфордском университете была разработана новая классификация, основанная на системе уровня доказательности репозиции лекарств (DREL). Эта система оценивает качество доказательств от 0 до 4, и чем выше оценка, тем убедительнее аргументы:

DREL 0: нет доказательств (в эту категорию попадают препараты, отобранные путем компьютерного анализа и моделирования in silico, их свойства только прогнозируются учеными);
DREL 1: исследования in vitro с ограниченной ценностью для прогнозирования действия лекарств in vivo;
DREL 2: исследования на животных с гипотетической релевантностью на людях;
DREL 3: неполные исследования на людях (например, несколько случаев из медицинских записей; отдельные клинические эффекты и пр.);
DREL 4: хорошо задокументированные клинические исследования, в которых применение лекарственного средства в дозах, находящихся в пределах безопасности, позволило достигнуть запланированных конечных точек.

Используя систему DREL, ученые из Оксфорда присваивают каждому конкретному препарату широкого спектра действия четыре различных балла, относящихся к каждому из терапевтических типов: антибиотик, противогрибковый, противопаразитарный и противовирусный препарат.

Согласно этой классификации на «волшебные одеяла» больше других похожи два существующих препарата. Первый из них – нитазоксанид, который имеет оценку 4:0:4:4. Он был разработан для лечения паразитарных инфекций, но затем показал антибактериальную активность, а со временем был перепрофилирован для лечения вирусных заболеваний, в том числе гриппа. Второй препарат, лишь немного недотянувший до «волшебного одеяла», – азитромицин, антибиотик группы макролидов. Согласно классификации Оксфордского университета, он имеет оценку 4:0:4:2, поскольку эффективен не только против бактерий, но и против паразитов (возбудителей малярии) и частично вирусов.

Сетевая фармакология

Настоящее «волшебное одеяло», которое когда-нибудь все же разработают, будет иметь оценку 4:4:4:4, но даже это не даст гарантии, что оно сможет убить новый, пока не известный нам вирус и предотвратить следующую пандемию. Однако ученые считают, что будет вполне достаточно, если такой препарат ослабит действие патогена, замедлит его размножение или запустит противовирусный механизм организма-хозяина. Это, по крайней мере, позволит выиграть время, необходимое для создания вакцин.

Поиск и разработка «волшебных одеял» – достаточно сложная задача. Ученым понадобились десятилетия исследований, чтобы хоть немного приблизиться к пониманию «универсального» действия азитромицина, а вот противовоспалительный механизм действия гидроксихлорохина, который только во время пандемии почти год очень активно изучали тысячи исследователей во всем мире, до сих пор остается непонятен.

Таким образом, прежде чем ученые смогут целенаправленно разработать «волшебное одеяло», им понадобится отыскать мишени, которые были бы общими для различных классов патогенов, а также установить механизмы действия лекарств на множественные мишени. Этим занимается относительно новая дисциплина – сетевая фармакология, от успехов которой во многом зависит будущее фармацевтики.

Подготовлено по материалам: https://www.drugtargetreview.com/article/88831/covid-19-broad-spectrum-therapeutics-and-the-magicblanket-paradigm/, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590257120300110#bib19

Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE