По мере накопления избыточной энергии в виде жира у животных, включая мышей и людей, жировые клетки выделяют больше лептина в кровоток. Этот гормон помогает восстановить энергетический баланс организма, сигнализируя мозгу о снижении аппетита и увеличении сжигания калорий.
Когда эта роль лептина была впервые обнаружена, он считался едва ли не «серебряной пулей» в лечении ожирения. Ведь если лептин может снизить потребление пищи и увеличить сжигание энергии, то большее количество лептина должно помочь уменьшить ожирение. Но это оказалось не так. Проблема заключалась в том, что тело становилось нечувствительным к лептину по мере увеличения ожирения, поэтому даже повышенный уровень циркулирующего лептина не влияет на аппетит или расход энергии. Это справедливо как для мышей, так и для людей.
Однако ученые из Мичиганского университета, похоже, нашли способ сделать мышей более чувствительными к лептину, который их тела уже производят, и, следовательно, вызвать потерю веса и улучшить метаболическое здоровье.
Исследователи лечили мышей с ожирением, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров , соединением, которое ингибирует фермент гистондеацетилаза 6 (или HDAC6). В течение нескольких недель масса тела мышей уменьшилась почти на 25%; и в отличие от потери веса, которая часто происходит при ограничении калорий, снижение массы тела почти полностью происходило за счет жировой ткани (уменьшение жировой массы на 50%) с небольшой потерей мышечной массы.
Команда также наблюдала значительные улучшения общего метаболического здоровья мышей. У них не наблюдалось снижения расхода энергии, которое обычно сопровождает снижение потребления пищи, и они продемонстрировали улучшение как здоровья печени, так и толерантности к глюкозе, что указывает на меньшую вероятность развития диабета.
Тощие мыши, которым вводили то же соединение, не теряли массу тела, равно как и мыши с ожирением, которые генетически неспособны вырабатывать лептин. Эти результаты подтверждают, что высокие уровни лептина уже должны присутствовать для ингибирования фермента HDAC6 с целью снижения ожирения, и что изменение активности HDAC6 может регулировать массу тела за счет повышения чувствительности к естественному лептину.
Хотя результаты на мышах обнадеживают, остается неизвестным, будет ли ингибирование HDAC6 иметь такой же эффект у людей и будет ли оно безопасным? Дело в том, чтобольшинство сильнодействующих ингибиторов HDAC6 могут вызывать токсичность, когда часть молекулы разрушается в организме человека. С этой токсичностью можно справиться, например, при лечении некоторых видов рака, но не при диабете или ожирении. Чтобы преодолеть это препятствие, ученые приступили к разработке ингибиторов HDAC6, в которых отсутствует потенциально токсичная часть.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
Işın Çakır, Histone deacetylase 6 inhibition restores leptin sensitivity and reduces obesity, Nature Metabolism (2022). DOI: 10.1038/s42255-021-00515-3. www.nature.com/articles/s42255-021-00515-3
