Дисульфірам спочатку використовувався у виробництві каучуку, а пізніше був досліджений як антипаразитарний засіб. Випадкові спостереження про те, що люди, які приймають його, ставали трохи хворими щоразу, коли випивали алкоголь, призвели до його схвалення FDA у 1951 році для лікування розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю.
У 2020 році вчені виявили, що дисульфірам також інгібує частину запального процесу, який може призвести до пошкодження легень. У низці випадків причиною таких ушкоджень є утворення імунними клітинами (нейтрофілами) павутиноподібних структур, званих нейтрофільними позаклітинними пастками або NET. Вони можуть уловлювати та вбивати інфекційні організми, але також можуть бути шкідливі для легеневої тканини та кровоносних судин, викликаючи накопичення рідини або набряк у легенях, а також сприяючи утворенню тромбів.
Саме таке, імуноопосередковане ушкодження легень спостерігається при тяжкому COVID-19 та при деяких інших захворюваннях, наприклад, синдромі легеневої недостатності TRALI, який у поодиноких випадках виникає після переливання крові.
Ці спостереження спонукали дослідників з Weill Cornell Medicine та Cold Spring Harbour Laboratory протестувати дисульфірам як блокатор NET.
Підтвердивши в лабораторних експериментах, що дисульфірам справді значно знижує утворення NET нейтрофілами людини та миші, дослідники протестували його на моделях TRALI та COVID-19.
У моделі TRALI на мишах лікування дисульфірамом за день до і потім ще раз за три години до індукції синдрому дозволило вижити 95% тварин, порівняно з 40% тих, хто не лікувався препаратом. Отримані дані показали, що дисульфірам, мабуть, за рахунок зменшення утворення NET, блокував прогресуюче пошкодження легеневої тканини та судин, яке мало місце у нелікованих мишей, і, таким чином, дозволяв функції легень стабілізуватися та відносно швидко відновлюватися після початкового пошкодження.
Потім дослідники протестували дисульфірам на моделі золотого хом’яка з COVID-19. Лікування дисульфірамом за день до або через день після зараження SARS-CoV-2 призвело до явно сприятливих результатів:
- менше утворення NET,
- менше рубцювання та фіброзу у легенях,
- зміна активності генів, що свідчить про значне зниження шкідливої запальної відповіді без порушення противірусного імунітету.
Для порівняння, стандартне лікування важкої форми COVID-19 – дексаметазон меншою мірою захищав легеневу тканину від змін, пов’язаних із хворобою, і приводив до вищих рівнів SARS-CoV-2 у легенях.
Враховуючи отримані вченими результати і те, що препарат дисульфірам використовується в клінічній практиці вже майже 70 років, а отже має добре вивчений профіль безпеки, інша дослідницька група вже веде клінічні випробування дисульфіраму у пацієнтів з COVID-19, хоча результати цих випробувань ще не опубліковані.
Використані фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
Jose M. Adrover, Lucia Carrau, Juliane Daßler-Plenker, Yaron Bram, Vasuretha Chandar, Sean Houghton, David Redmond, Joseph R. Merrill, Margaret Shevik, Benjamin R. tenOever, Scott K. Lyons, Robert E. Schwartz, Mikala Egeblad. Disulfiram inhibits neutrophil extracellular trap formation protecting rodents from acute lung injury and SARS-CoV-2 infection. JCI Insight, 2022; DOI: 10.1172/jci.insight.157342
