Дисульфирам первоначально использовался в производстве каучука, а позже был исследован в качестве антипаразитарного средства. Случайные наблюдения о том, что люди, принимающие его, становились слегка больными всякий раз, когда выпивали алкоголь, привели к его одобрению FDA в 1951 году для лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя.
В 2020 году ученые обнаружили, что дисульфирам также ингибирует часть воспалительного процесса, который может привести повреждению легких. В ряде случаев причиной таких повреждений является образование иммунными клетками (нейтрофилами) паутинообразных структур, называемых нейтрофильными внеклеточными ловушками или NET. Они могут улавливать и убивать инфекционные организмы, но также могут быть вредны для легочной ткани и кровеносных сосудов, вызывая накопление жидкости или отек в легких, а также способствуя образованию тромбов.
Именно такое, иммуноопосредованное повреждение легких наблюдается при тяжелом COVID-19 и при некоторых других заболеваниях, например, синдроме легочной недостаточности TRALI, который в редких случаях возникает после переливания крови.
Эти наблюдения побудили исследователей из Weill Cornell Medicine и Cold Spring Harbour Laboratory протестировать дисульфирама в качестве блокатора NET.
Подтвердив в лабораторных экспериментах, что дисульфирам действительно значительно снижает образование NET нейтрофилами человека и мыши, исследователи протестировали его на моделях TRALI и COVID-19.
В модели TRALI на мышах лечение дисульфирамом за день до и затем еще раз за три часа до индукции синдрома позволило выжить 95% животных по сравнению с 40% тех, кто не лечился препаратом. Полученные данные показали, что дисульфирам, по-видимому, за счет уменьшения образования NET, блокировал прогрессирующее повреждение легочной ткани и сосудов, которое имело место у нелеченых мышей, и, таким образом, позволял функции легких стабилизироваться и относительно быстро восстанавливаться после первоначального повреждения.
Затем исследователи протестировали дисульфирам на модели золотого хомяка с COVID-19. Лечение дисульфирамом за день до или через день после заражения SARS-CoV-2 привело к явно благоприятным результатам:
- меньшее образование NET,
- меньшее рубцевание и фиброз в легких,
- изменение активности генов, которое свидетельствует о значительном снижении вредного воспалительного ответа без нарушения противовирусного иммунитета.
Для сравнения, стандартное лечение тяжелой формы COVID-19 дексаметазон в меньшей степени защищал легочную ткань от изменений, связанных с болезнью, и приводил к более высоким уровням SARS-CoV-2 в легких.
Учитывая полученные учеными результаты и то, что препарат дисульфирам используется в клинической практике уже почти 70 лет, а, следовательно, имеет хорошо изученный профиль безопасности, другая исследовательская группа уже ведет клинические испытания дисульфирама у пациентов с COVID-19, хотя результаты этих испытаний еще не опубликованы.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
Jose M. Adrover, Lucia Carrau, Juliane Daßler-Plenker, Yaron Bram, Vasuretha Chandar, Sean Houghton, David Redmond, Joseph R. Merrill, Margaret Shevik, Benjamin R. tenOever, Scott K. Lyons, Robert E. Schwartz, Mikala Egeblad. Disulfiram inhibits neutrophil extracellular trap formation protecting rodents from acute lung injury and SARS-CoV-2 infection. JCI Insight, 2022; DOI: 10.1172/jci.insight.157342
