Відмовитися від “гонки озброєнь”
Світова фарміндустрія не встигає адекватно реагувати на зростання кількості супербактерій і збільшення пов’язаної з ними смертності. Йдеться про такі інфекції, наприклад, як ацинетобактер, метицилін-резистентний золотистий стафілокок, синьогнійна паличка, сальмонела тощо. Нові антибіотики для лікування спричинених ними захворювань з’являються дедалі рідше, і навіть заходи щодо прискорення їхнього впровадження в клінічну практику не можуть кардинально поліпшити ситуацію.
У зв’язку з цим у науковому співтоваристві дедалі частіше лунає думка про те, що немає сенсу до нескінченності вдосконалювати “зброю” проти бактерій, оскільки вони з легкістю пристосовуються до дії антибактеріальних препаратів, тобто знаходять способи залишатися невразливими. Замість “перегонів озброєнь” низка дослідників пропонують сконцентруватися на тому, щоб шукати й використовувати інші, більш екологічні механізми захисту організму людини від небезпечних інфекцій, які наявні, насамперед, у ній самій. Ця ідея ґрунтується на тому факті, що як біологічний вид гомо сапієнс кілька тисячоліть взаємодіяв із величезним світом бактерій, зокрема і зі збудниками страшних епідемій, але вижив. Іншими словами, високовірулентними і дуже небезпечними для людей мікроорганізми стають за певних несприятливих умов. Якщо знати такі чинники й усувати їхній вплив, то смертність від інфекційних хвороб знижуватиметься.
Яскравим прикладом тут може послужити ситуація з чумою, яка за кілька століть забрала сотні мільйонів життів у Європі, Азії та Америці. Її збудник ієрсинія з блохами передається людям здебільшого від гризунів (щури, тхори, ховрахи тощо). У середні віки масштабні епідемії траплялися після масової міграції таких тварин-носіїв через різке похолодання або голод. А от у районах, де інфіковані особини мешкали постійно, як правило, страшних епідемій не було. У людей там фіксували малу форму чуми, яка проявлялася збільшенням лімфовузлів, підвищенням температури тіла, головним болем і минала, як застуда, протягом тижня. Виходить, що в людському організмі є надійний захист навіть від чуми, треба тільки знати, як його активувати.
Несподівані закономірності
Взаємодії організму людини і патогенних бактерій складні та дивовижні. Здавалося б, фактори імунітету завжди борються з інфекціями, а ті, своєю чергою, тільки шкодять організму. Однак це зовсім не аксіоми. Так, нейтрофіли (лейкоцити) мають поглинати патогенні бактерії, розщеплювати їх усередині себе, а після цього відмирати. У випадку з біоплівками синьогнійної палички все трохи інакше: білі клітини крові атакують ці “міста бактерій”, гинуть і… стають “будівельним матеріалом”. Синьогнійна паличка використовує клітини імунітету людини для збільшення своєї чисельності та розвитку біоплівок. Їх, до речі, створюють до 60% усіх патогенних бактерій, тож чимало з них стають причиною хронічних захворювань і практично недоступні для антибіотиків.
Є і зворотний приклад: у складі сальмонели було виявлено білок, завдання якого – блокувати сигнали, які кишківник надсилає мозку з вимогою, щоб людина перестала їсти. Виходить, сальмонела “дбає” про те, щоб заражений нею отримував поживні речовини і залишився живий – у цьому запорука її виживання і розмноження.
Багато подібних несподіваних закономірностей у взаємодіях організму людини і патогенних бактерій уже вивчено, визначено речовини і чинники, що мають захисні властивості, і саме вони в майбутньому можуть стати ефективною альтернативою антибіотикам.
Багатообіцяючі перспективи, які переможуть супербактерії
Наразі робота ведеться за цілою низкою пріоритетних напрямів і створюються нові засоби, які діятимуть на збудників хвороб або на уражений ними організм.
– Антитіла. Це високоточна зброя імунної системи проти конкретних збудників. Антитіла зв’язуються з бактеріями та інактивують їх самих або їхні фактори вірулентності, токсини. На основі антитіл уже створено лікарські засоби, і приблизно 10 із них зараз проходять різні стадії клінічних випробувань. Минулого року FDA схвалило один із таких препаратів – безлотоксумаб, призначений для запобігання рецидивам інфекції, зумовленої бактеріями Clostridium difficile (розвиваються у 25-30% випадків). Клостридії спричиняють діарею, яка може призвести до летального результату в ослаблених хворих. Безлотоксумаб являє собою антитіла, дія яких спрямована на нейтралізацію токсинів, які виробляються C. difficile і провокують захворювання. Примітно, що курс лікування – всього одна ін’єкція препарату.
– Пробіотики. Живі мікроорганізми (лакто- і біфідобактерії), які за правильного добору штамів і введення в адекватних кількостях посилюють здоров’я організму людини шляхом впливу на місцевий імунітет кишківника. Пробіотики сприяють витісненню патогенів у масштабах усього організму, а також синтезують бактеріоцини, лізоцим та інші антимікробні речовини. Через кілька років мають з’явитися пробіотики, ефективні за діареї, зумовленої C. difficile.
– Бактеріофаги природні та штучні. Це віруси, спрямовані проти певних патогенних бактерій. Вибіркова дія фагів зумовлена тим, що вони завдяки своїм сенсорам зв’язуються з рецепторами клітинних стінок бактерій, проникають усередину бактеріальних клітин і перемикають їх на відтворення собі подібних. За допомогою методів генної інженерії фаги вдосконалюють, надають їм нових властивостей. Так, передбачається, що до 2023 року буде зареєстровано бактеріофаги, здатні боротися з P. aeruginosa.
– Бактеріолізини. Ці речовини, як випливає з їхньої назви, розчиняють бактерії. Для фармацевтичного виробництва перспективні речовини, які використовують бактеріофаги для руйнування клітинних стінок бактерій. Лізини особливо активні щодо грамнегативних збудників. Зараз клінічні випробування першої фази проходять два препарати лізинів для лікування захворювань, спричинених резистентним золотистим стафілококом.
– Ферменти. Функції як імунної системи, так і патогенів багато в чому управляються ферментами. Ці речовини запускають одні процеси і гальмують інші, що можна використовувати в розробці нового класу антибактеріальних препаратів. Так, фермент олігорибонуклеаза пригнічує обмін хімічними сигналами між окремими бактеріями. З його допомогою можна призупинити або запобігти утворенню біоплівок на ранніх стадіях їхнього формування.
– Імуномодулятори. Йдеться не про засоби, що підвищують неспецифічний імунітет, а про складніші матерії. Річ у тім, що успіх антимікробної терапії залежить від правильної імунної відповіді. Іноді її потрібно посилити, і для цього планується використовувати бактеріальні лізати, наприклад пробіотичних штамів, які за низкою властивостей перевершують живі пробіотики. А в разі септичного шоку буває необхідно, навпаки, зменшити надмірну імунну відповідь, щоб знизити пошкодження тканин через дію прозапальних цитокінів. Такі препарати поки що на стадії вивчення.
– Вакцини. Ведуться роботи зі створення вакцин, спрямованих на нові “мішені”, наприклад на резистентний золотистий стафілокок, щоб зменшити потребу в нових антибіотиках. Примітно, що ці препарати будуть призначені для імунізації не тільки дітей, а й дорослих, зокрема літніх і ослаблених пацієнтів. Кілька таких вакцин уже проходять клінічні випробування другої і третьої фази.
– Антимікробні пептиди. У цьому напрямі досліджень поки що немає настільки видатних досягнень, але він дуже перспективний у плані створення принципово нових ліків. Суть тут у тому, щоб задіяти в боротьбі з інфекціями невеликі білкові молекули, які є факторами вродженої системи імунітету людського організму. Антимікробні пептиди мають непряму дію: вони захищають шкіру, шлунково-кишковий тракт, дихальну систему, збільшуючи синтез і активність різних протизапальних агентів. У 2013 році було відкрито пептиди, які перешкоджають утворенню біоплівок бактерій. Поки їх розробка перебуває на доклінічній стадії.
