Деякі серйозні офтальмологічні захворювання, включно з віковою дегенерацією жовтої плями та діабетичною ретинопатією, характеризуються аномальним розростанням нових гілок кровоносних судин сітківки, що може призвести до прогресуючої втрати зору. Це явище називається “неоваскуляризація”.
Неоваскуляризація сітківки, що порушує зір, зазвичай є хибною спробою організму відновити кровопостачання, порушене старінням, діабетом, високим рівнем холестерину в крові або іншими факторами.
Коли дрібні судини, що постачають сітківку, звужуються або виходять з ладу, рівень кисню в сітківці знижується. У відповідь на цей стан, який називається гіпоксією, білок HIF-1α запускає складну “гіпоксичну відповідь”, що включає посилення виробництва білка VEGF, щоб доставити більше крові до потрібних ділянок. У принципі, це адаптивна і корисна відповідь. Але хронічна гіпоксія призводить до хронічного розростання аномальних нових судин, які часто протікають і спричиняють сліпоту.
Протягом останніх років офтальмологи лікували ці стани препаратами, що блокують білок VEGF, відповідальний за стимулювання росту нових судин. Хоча такі препарати стабілізують або покращують якість зору в більшості пацієнтів, приблизно 40% із них вони не допомагають. Ба більше, тривале блокування VEGF, фактора росту, необхідного для здоров’я багатьох тканин, включно із сітківкою, може принести не лише користь, а й шкоду. Багато випадків неоваскуляризації сітківки супроводжуються втратою крихітних кровоносних судин в іншому місці сітківки, а блокування VEGF пригнічує або запобігає повторному росту цих судин.
Кілька років тому вчені з Науково-дослідного інституту Скріппса (Scripps Research) описали роботу іншого білка, який природним чином знижує гіпоксичну відповідь і, таким чином, може слугувати основою для альтернативної стратегії лікування. Білок CITED2 продукується HIF-1α як частина гіпоксичної відповіді та, мабуть, функціонує як регулятор “негативного зворотного зв’язку”, що блокує здатність HIF-1α вмикати гени гіпоксичної відповіді, не дозволяючи їй стати надто сильною або тривати надто довго.
У своєму новому дослідженні вчені провели тести на мишачій моделі гіпоксії та неоваскуляризації сітківки, використовуючи фрагмент білка CITED2. Вони показали, що він знижував активність генів, що зазвичай вмикаються HIF-1α у клітинах сітківки, і значно зменшував неоваскуляризацію. Ба більше, він робив це, зберігаючи або дозволяючи повторно виростити здорові капіляри в сітківці, які в іншому разі були б зруйновані. Іншими словами CITED2 запобігав облітерації судин.
На тій самій моделі миші дослідники протестували препарат під назвою афліберцепт, стандартне лікування проти VEGF. Він допоміг зменшити неоваскуляризацію, але не запобіг руйнуванню капілярів сітківки. Однак зменшення дози афліберцепту та комбінування його з фрагментом CITED2 дало кращі результати, ніж застосування будь-якого з препаратів окремо. Неоваскуляризація була знижена при збереженні та відновленні капілярів сітківки.
Дослідники дійшли висновку, що здатність CITED2 поєднувати ці дві переваги є ключовим досягненням. Тепер вони сподіваються продовжити розробку лікування на основі CITED2 і провести його тестування в клінічних випробуваннях на людях.
Використано фото Shutterstock / FOTODOM UKRAINE
-
- Ayumi Usui-Ouchi, Edith Aguilar, Salome Murinello, Mitchell Prins, Marin L. Gantner, Peter E. Wright, Rebecca B. Berlow, Martin Friedlander. An allosteric peptide inhibitor of HIF-1α regulates hypoxia-induced retinal neovascularization. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 202017234 DOI: 10.1073/pnas.2017234117
