Для преодоления лекарственной устойчивости они предложили использовать химиотерапевтического препарата доксорубицин[1], который относиться к антрациклиновым антибиотикам, обладающим не только противомикробной, но и противоопухолевой активностью.
Они обнаружили, что низкие дозы этого препарата ингибируют взаимодействие между двумя молекулярными путями, которые тесно взаимодействуя друг с другом, способствуют росту опухоли и устойчивости к терапии. Речь идет о протеинкиназе Akt, которая может усиливать передачу сигналов Wnt посредством фосфорилирования бета-катенина, способствуя тем самым онкогенезу в кишечнике и развитию лейкемии.
Применение многих лекарств, которые нацелены на пути Wnt / бета-катенин или PI3K / Akt в конечном итоге терпит неудачу, потому что раковые клетки развивают устойчивость к ним, а химиотерапевтические препараты широкого действия могут иметь резкие побочные эффекты и системную токсичность. Проведя высокопроизводительный скрининг лекарств, ученые обнаружили, что доксорубицин наилучшим образом подавляет взаимодействие между двумя путями. К тому же, поскольку его ингибирующие свойства проявляются уже при низких дозах, риск развития токсических побочных эффектов, в частности способности препарата повреждать сердечную мышцу, заметно снижается. Это особенно важно, поскольку лейкозом чаще всего страдают дети, которых после победы над раком ждет долгая жизнь.
В ходе клинических испытаний ученые обнаружили еще одну удивительную особенность препарата. Оказалось, что в низких дозах доксорубицин стимулирует иммунную систему, в отличие от типичных клинических доз, которые, напротив, имеют иммуносупрессивный эффект, убивая здоровые иммунные клетки. Он влияет на механизмы так называемого «побега иммунной системы» — признака развития рака, при котором раковые клетки уклоняются от иммунной системы и размножаются. Стволовые клетки лейкемии экспрессируют множество белков, известных как иммунные контрольные точки, которые отключают иммунные ответы. Однако низкие дозы доксорубицина снижают их экспрессию, позволяя иммунной системе распознавать и уничтожать стволовые клетки лейкемии.
Ученые продолжают клинические испытания низких доз доксорубицина для реактивации противоопухолевого иммунитета у детей. А также исследуют возможности его применения при других онкологических заболеваниях, включая рак молочной железы, глиобластому и рак толстой кишки.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- John M. Perry, Fang Tao, Anuradha Roy, Tara Lin, Xi C. He, Shiyuan Chen, Xiuling Lu, Jacqelyn Nemechek, Linhao Ruan, Xiazhen Yu, Debra Dukes, Andrea Moran, Jennifer Pace, Kealan Schroeder, Meng Zhao, Aparna Venkatraman, Pengxu Qian, Zhenrui Li, Mark Hembree, Ariel Paulson, Zhiquan He, Dong Xu, Thanh-Huyen Tran, Prashant Deshmukh, Chi Thanh Nguyen, Rajeswari M. Kasi, Robin Ryan, Melinda Broward, Sheng Ding, Erin Guest, Keith August, Alan S. Gamis, Andrew Godwin, G. Sitta Sittampalam, Scott J. Weir, Linheng Li. Overcoming Wnt–β-catenin dependent anticancer therapy resistance in leukaemia stem cells. Nature Cell Biology, 2020; DOI: 10.1038/s41556-020-0507-y
