Увеличивается распространенность вторичных грибковых поражений на фоне тяжелых соматических заболеваний и проведения антибактериальной, цитостатической, иммуносупрессивной терапии. Для помощи пациентам сегодня в аптеках представлены сотни торговых наименований противогрибковых препаратов.
Четыре поколения препаратов
Противогрибковые препараты используются уже почти 100 лет. Впервые успешное применение йодистого калия у пациента с дерматомикозом было описано в 1903 году. В последующие 50 лет прогресс в разработке этой группы средств был незначительный – до появления нистатина в 1951 году. Позднее, в 1956 году были проведены исследования по оценке эффективности другого препарата системного действия – амфотерицина В. С 1964 года стал использоваться флуцитозин, а с 70-х годов – антимикотики II поколения, к которым относятся производные имидазолов (миконазол, кетоконазол).
Синтезированные через 10 лет соединения триазола (итраконазол, флуконазол) и аллиламины (тербинафин, нафтифин) относятся к III поколению противогрибковых средств. К IV поколению – наиболее современным препаратам – принадлежат липосомальные формы полиеновых антибиотиков (амфотерицина В и нистатина), новые производные триазола (вориконазол, позаконазол, равуконазол) и эхинокандины (каспофунгин).
Среди современных противогрибковых средств есть медикаменты для всех возрастных групп – от новорожденных до лиц преклонного возраста. Формы препаратов очень разнообразны. Для лечения системных микозов применяют растворы для внутривенного введения, таблетки, капсулы, драже, пероральные суспензии. Местно используются мази, кремы, гели, спреи, присыпки, лосьоны, шампуни, растворы, антимикотические лаки для ногтей, вагинальные таблетки и суппозитории.
Классы препаратов по химическому строению
- Полиеновые антибиотики: нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин.
- Производные имидазола: миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, тиоконазол, бифоназол, оксиконазол и др.
- Производные триазола: флуконазол, итраконазол, вориконазол и др.
- Аллиламины (производные N-метилнафталина): тербинафин, нафтифин.
- Эхинокандины: каспофунгин.
- Препараты других групп: гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс и др.
Системные антимикотики
Чаще всего в клинической практике при системных микозах используются азоловые противогрибковые препараты. Азолы эффективны при приеме вовнутрь или внутривенном введении у большинства больных с грибковыми инфекциями, вызванными Candida spp., в том числе при генерализованном кандидозе на фоне иммунодефицитных состояний, и при микозах, обусловленных Criptococcus neoformans, Microsporum spp., Blastomyces dermatitidis, Aspergillus, Coccidiodes immitis, Histoplasma capsulatum, Trichophyton spp.
Полиеновые антибиотики обладают активностью против дрожжеподобных грибков и некоторых возбудителей глубоких микозов (Coccidiodes, Histoplasma, Criptococcus, Sporotrichum), но их эффективность значительно ниже в отношении плесневых грибков и дерматофитов. Наряду с противогрибковым действием, препараты этой группы подавляют жизнедеятельность простейших (амебы, трихомонады, трипаносомы, лейшмании). Кроме того, у полиеновых антибиотиков выявлены противовирусные и антибластомные свойства.
Механизм действия большинства противогрибковых препаратов связан с их способностью нарушать обменные процессы в клеточной мембране возбудителя, с торможением его размножения и роста. При достижении высоких концентраций активного вещества обеспечивается не только фунгистатическое, но и фунгицидное действие, т.е. происходит гибель микроорганизма.
Противогрибковые лекарственные средства обладают иммуномодулирующими свойствами. Полиены оказывают влияние на Т- и В-звенья иммуногенеза, повышают активность фагоцитов, стимулируют пролиферацию клеток костного мозга.
Побочные действия противогрибковых средств могут проявляться в виде нарушения функции желудочно-кишечного тракта: тошноты, болей в животе, диареи, вздутия живота. Со стороны нервной системы редко возникают головная боль, преходящие нейропатии. Возможны изменения показателей периферической крови (лейкопения, тромбоцитопения, гипокалиемия), тромбофлебиты при внутривенном введении, аллергические реакции. Описаны случаи нарушения синтеза эндогенных стероидов, возникновения фригидности и импотенции при использовании азоловых соединений. При системном применении лекарств могут регистрироваться нарушения функции печени с повышением активности трансаминаз. Из-за нефротоксического эффекта полиеновых антибиотиков внутривенное их применение должно проводиться под строгим контролем функции почек. Не рекомендуется назначать азоловые соединения и полиеновые антибиотики системного действия в период беременности и лактации. У беременных и кормящих грудью женщин, а также у новорожденных может быть использован натамицин.
Потенциальными возбудителями микозов считаются около 400 видов грибов.
Новые средства
Первым представителем новой группы антимикотиков – эхинокандинов – является каспофунгин. Он обладает принципиально иным механизмом действия по сравнению с антимикотиками других классов. Каспофунгин подавляет синтез бета-(1,3)-D-глюкана, что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки гриба. Поскольку в клетках млекопитающих бета-(1,3)-D-глюкан не содержится, каспофунгин оказывает действие только на грибы, в связи с чем его отличает хорошая переносимость и небольшое количество нежелательных реакций, которые обычно не требуют отмены терапии. Препарат обладает фунгицидным действием в отношении штаммов Candida spp., а на Aspergillus spp. действует фунгистатически. Каспофунгин применяется только внутривенно.
К новым препаратам из группы триазолов относится вориконазол. От своего предшественника флуконазола он отличается более широким спектром активности, а от интраконазола – фармакокинетическими показателями. Вориконазол сильнее, чем другие азолы, подавляет активность фермента, регулирующего продукцию эргостерола в мембране клетки грибов. Он активен в отношении всех видов грибов рода Candida и Aspergillus, включая устойчивые к флуконазолу и итраконазолу штаммы. Действует на Fusarium spp., Cryptococcus spp., S. apiospermum, а также другие грибы, в том числе, дерматомицеты и возбудители эндемичных микозов. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, обеспечивает высокие концентрации лекарственного вещества в спинномозговой жидкости, что позволяет применять его при грибковых менингитах.
В 2006 году FDA одобрило новое противогрибковое средство позаконазол. Препарат выпускается в виде суспензии для приема внутрь. Он активен в отношении грибов рода Candida и Aspergillus – возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В. Позаконазол признан препаратом первой линии выбора при лечении кандидоза полости рта и глотки у пациентов с тяжелым течением заболевания и со сниженным иммунитетом, например, с иммунодефицитом после трансплантации костного мозга или при онкологических заболеваниях системы крови.
Поиск новых эффективных антимикотиков продолжается во всем мире. Активно изучаются новые соединения с противогрибковым действием: коринекандин, фузакандин, сордарины, циспентацин, азоксибациллин.
Антимикотики для приема внутрь и парентерально
Раздел D АТС-системы «Дерматологические средства»
- D01А А01 – нистатин;
- D01А А02 – натамицин;
- D01B A01 – гризеофульвин;
- D01B A02 – тербинафин.
Раздел J02 АТС-системы «Противогрибковые средства для системного применения»
- J02AA – противогрибковые антибиотики:
- J02A A01 – амфотерицин В;
- J02A A02 – гахимицин.
- J02AВ – производные имидазола:
- J02A В01 – миконазол;
- J02A В02 – кетоконазол.
- J02AC – производные триазола:
- J02A C01 – флуконазол;
- J02A C02 – интраконазол;
- J02A C03 – вориконазол;
- J02A C04 – позаконазол.
- J02AX – прочие противогрибковые препараты для системного применения:
- J02A X01 – флуцитозин;
- J02A X04 – каспофунгин;
- J02A X05 – микафунгин.
- J02A X06 – анидулафунгин.
- J02A X10 – прочие.
Особенности лечения
Наиболее распространены грибковые поражения стоп, ногтей, волосистой части головы и кожи, но преобладают все-таки онихомикозы. При поверхностном поражении ногтевых пластинок может быть достаточно только наружных средств. Системная терапия показана при формах онихомикоза с поражением до двух третей глубины ногтя, с умеренным или выраженным гиперкератозом, или когда инфекцией затронут практически весь ноготь даже без значительного утолщения. Распространенный онихомикоз с глубоким поражением ногтей требует комбинированного лечения с использованием как местных, так и системных антимикотиков. Препаратами выбора при микозах кожи и ногтей, а также микотической инфекции волос (в частности, трихофитии и микроспории) являются тербинафин и интраконазол. Реже используются амфотерицин В и гризеофульвин.
На втором месте по распространенности находятся кандидозы, особенно органов пищеварения и урогенитального тракта. Грибковые поражения желудочно-кишечного тракта не имеют характерной клинической картины. Чаще они протекают как хронические гастродуодениты и энтероколиты, что во многих случаях усложняет диагностику заболевания. При кандидозе органов пищеварения целесообразно применение невсасывающегося антимикотика натамицина, действующего только в просвете пищеварительного канала. Новый антимикотик позаконазол рекомендуется зарубежными специалистами не только для лечения, но и для профилактики кандидоза верхних отделов органов пищеварения. При кандидозе урогенитального тракта в большинстве случаев назначается кратковременная системная противогрибковая терапия флуконазолом и другими производными триазола.
Серьезную проблему современной медицины представляет острый диссеминированный кандидоз, который развивается при гематогенном инфицировании грибами рода Candida, что возможно при инвазивных процедурах и манипуляциях, трансплантации костного мозга и внутренних органов. Клинически это заболевание чаще всего проявляется лихорадкой, которая сохраняется или повторно возникает на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия. Летальность при кандидемии составляет 40%. При остром диссеминированном кандидозе (с поражением нескольких органов) погибает 70–80% больных. В отношении кандид эффективны амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, вориконазол, каспофунгин. Итраконазол для перорального применения (в капсулах или в суспензии) не назначается в качестве стартовой терапии при инвазивном кандидозе, поскольку стабильная концентрация в крови достигается лишь через 1–2 недели приема препарата.
Лечение кандидозного менингита проводят вориконазолом, амфотерицином В или его липосомальными формами, флуконазолом, флуцитозином в комбинации с другими антимикотиками.
В последние годы все чаще регистрируются случаи аспергиллезной инфекции органов дыхания (вызывается различными видами плесневых грибов рода Aspergillus), которая может протекать под маской синусита, бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. К сожалению, возросла также и частота инвазивного аспергиллеза, летальность при котором даже выше, чем при аналогичной форме кандидоза, и достигает 87%. Для терапии различных форм аспергиллеза рекомендуется прием производных триазола (интраконазола, вориконазола), амфотерицина В и каспофунгина.
При лечении пациентов с грибковыми инфекциями следует учитывать тяжесть заболевания, тип возбудителя, состояние пораженного органа-мишени, побочные действия антигрибковых средств, взаимодействие препаратов данной группы с другими лекарствами, состояние печени и почек.
