Пациентам, которые страдают от тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии или инсульта, обычно назначают лекарства, которые помогают крови более плавно двигаться в сосудистом русле. Антикоагулянты или «разжижители крови» препятствуют образованию или увеличению сгустков крови. Однако они блокируют ферменты, которые помогают остановить кровотечение после травмы. Из-за этого практически каждый антикоагулянт, доступный сегодня, может привести к серьезному и даже опасному для жизни кровотечению.
Эта проблема оставалась нерешенной, пока несколько лет назад не было проведено исследование на мышах, которые имели дефицит фермента «фактор свертывания крови XII» (FXII), который обычно отвечает за образование сгустков крови. У мышей без этого фермента был очень низкий риск тромбоза без побочных эффектов, связанных с риском кровотечений. Это открытие положило начало гонке по разработке ингибиторов FXII.
Одним из участников этого соревнования стала лаборатория терапевтических белков и пептидов профессора Кристиана Хейниса в Политехнической школе Лозанны, которая в сотрудничестве с тремя другими лабораториями в Швейцарии и США, все-таки разработала первый синтетический ингибитор FXII.[1]
Новый препарат представляет собой разновидность циклического пептида, который ученые идентифицировали в пуле из более чем миллиарда различных пептидов, используя технику, называемую фаговым дисплеем. Затем исследователи улучшили ингибитор, тщательно заменив несколько его естественных аминокислот на синтетические. Это было непростое задание, для завершения которого потребовалось более шести лет.
Полученный препарат обладал высокой активностью, высокой селективностью и высокой стабильностью. Эксперименты показали, что этот ингибитор эффективно блокирует коагуляцию в модели тромбоза, не увеличивая риск кровотечения.
Новый ингибитор FXII также является многообещающим кандидатом для безопасной тромбопротекции в искусственных легких, которые используются при легочной недостаточности. В этих устройствах контакт белков крови с искусственными поверхностями, например, мембраной оксигенатора или трубки, может вызвать свертывание крови. Этот процесс, известный как «контактная активация», может привести к серьезным осложнениям или даже смерти и ограничивает использование искусственных легких дольше, чем несколько дней или недель.
Чтобы проверить эффективность ингибитора FXII в искусственных легких ученые обратились к своим коллегам из Университета Карнеги-Меллона (США), которые специализируются на разработке систем искусственных легких.
Ингибитор проверили на модели искусственного легкого и подтвердили, что он эффективно снижает свертываемость крови без каких-либо побочных эффектов. Единственная проблема заключается в том, что новый препарат имеет относительно короткое время действия: он слишком мал, и почки быстро отфильтровывают его. Для пациентов это будет означать постоянную инфузию, но ученые планируют исправить этот недостаток, разработав усовершенствованную версию ингибитора FXII с пролонгированным действием.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Jonas Wilbs, Xu-Dong Kong, Simon J. Middendorp, Raja Prince, Alida Cooke, Caitlin T. Demarest, Mai M. Abdelhafez, Kalliope Roberts, Nao Umei, Patrick Gonschorek, Christina Lamers, Kaycie Deyle, Robert Rieben, Keith E. Cook, Anne Angelillo-Scherrer, Christian Heinis. Cyclic peptide FXII inhibitor provides safe anticoagulation in a thrombosis model and in artificial lungs. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-17648-w
