В чем проблема?
Пептиды – это короткие цепочки аминокислот, которые встречаются в организме человека и животных, в растениях и бактериях, и контролируют различные функции. Некоторые пептиды используются в качестве лекарств. Среди них – инсулин, который контролирует метаболизм сахара, и циклоспорин, который подавляет отторжение органов после трансплантации. В целом более 40 пептидов уже одобрены в качестве лекарственных средств, а в клинических испытаниях находится еще несколько сотен таких препаратов.
Главная проблема лекарственных средств на основе пептидов заключается в том, что их как правило нельзя принимать перорально. Поскольку эти цепочки аминокислот являются важной частью пищи, в желудке и в кишечнике присутствует огромное количество ферментов, которые разлагают их. Следовательно, абсолютное большинство лекарств на основе пептидов просто не могут пройти через желудочно-кишечный тракт.
Поиск стабильных пептидов
Однако исследователи из Федеральной политехнической школы Лозанны (Швейцария)[1] не теряют надежду на создание более стабильных препаратов. Для этого они разработали технологию создания «циклических» пептидов, которая позволяет соединить концы цепочек аминокислот двумя химическими мостиками. Такие замкнутые цепи становятся значительно более устойчивыми к воздействию ферментов.
Чтобы определить каким именно циклическим пептидам удалось выжить в желудочно-кишечном тракте, исследовательская группа атаковала ферментами из кишечника коровы миллиарды генетически кодируемых случайных пептидных последовательностей с двумя химическими мостиками. Недостаточно стабильные пептиды погибали, а выжившие «встречались» с целевыми белками, которые являются мишенями различных болезней.
Первые результаты
Этот метод поиска иголки в стоге сена помог ученым впервые преуспеть в разработке целевых специфических пептидов, которые можно принимать перорально. Именно так они обнаружили способный противостоять ферментам ЖКТ пептид, который ингибирует тромбин – важную мишень тромбоза. В экспериментах на мышах, которые получали его в виде таблетки, он оставался неповрежденным в желудке и кишечнике, и хотя он достигал кровотока в довольно небольших количествах, 30% его оставались полностью неповрежденными по всему желудочно-кишечному тракту.
Такие результаты заставили исследователей сосредоточиться на поиске пероральных пептидов, которым не нужно поступать в кровоток. Речь идет о цепочках аминокислот, мишени которых находятся непосредственно в ЖКТ. Они могут стать лекарствами, например, для хронических воспалительных заболеваний, а также некоторых бактериальных инфекций. Швейцарские исследователи уже преуспели в создании устойчивых к ферментам пептидов против рецептора интерлейкина-23, который играет роль в патогенезе болезни Крона и язвенного колита. Эти болезни поражают миллионы пациентов во всем мире, и разработка пероральных лекарственных средств на основе пептидов могла бы улучшить их состояние, но и значительно сократить расходы на лечения в сравнении с использованием инъекционных средств.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Xu-Dong Kong, Jun Moriya, Vanessa Carle, Florence Pojer, Luciano A. Abriata, Kaycie Deyle, Christian Heinis. De novo development of proteolytically resistant therapeutic peptides for oral administration. Nature Biomedical Engineering, 2020; DOI: 10.1038/s41551-020-0556-3
