Некоторые серьезных офтальмологических заболевания, включая возрастную дегенерацию желтого пятна и диабетическую ретинопатию, характеризуются аномальным разрастанием новых ветвей кровеносных сосудов сетчатки, что может привести к прогрессирующей потере зрения. Это явление называется «неоваскуляризация».
Неоваскуляризация сетчатки, нарушает зрение, обычно представляет собой ложную попытку организма восстановить кровоснабжение, нарушенное старением, диабетом, высоким уровнем холестерина в крови или другими факторами.
Когда мелкие сосуды, снабжающие сетчатку, сужаются или выходят из строя, уровень кислорода в сетчатке снижается. В ответ на это состояние, которое называется гипоксией, белок HIF-1α запускает сложную «гипоксическую ответ», включающий усиление производства белка VEGF, чтобы доставить больше крови в нужные области. В принципе, это адаптивная и полезная ответ. Но хроническая гипоксия приводит к хроническому разрастания аномальных новых сосудов, часто протекают и вызывают слепоту.
В течение последних лет офтальмологи лечили эти состояния препаратами, блокирующими белок VEGF, ответственный за стимулирование роста новых сосудов. Хотя такие препараты стабилизируют или улучшают качество зрения у большинства пациентов, примерно 40% из них они не помогают. Более того, длительное блокирование VEGF, фактора роста, необходимого для здоровья многих тканей, включая сетчатку, может принести не только пользу, но и вред. Многие случаи неоваскуляризации сетчатки сопровождаются потерей крошечных кровеносных сосудов в другом месте сетчатки, а блокирование VEGF подавляет или предотвращает повторное роста этих сосудов.
Несколько лет назад ученые из Научно-исследовательского института Скриппса (Scripps Research) описали работу другого белка, который естественным образом снижает гипоксическую ответ и, таким образом, может служить основой для альтернативной стратегии лечения. Белок CITED2 производится HIF-1α как часть гипоксической ответы и, пожалуй, функционирует как регулятор «отрицательной обратной связи», который блокирует способность HIF-1α включать гены гипоксичгнои ответы, не позволяя ей стать слишком сильной или длиться слишком долго.
В своем новом исследовании ученые провели тесты на мышиной модели гипоксии и неоваскуляризации сетчатки, используя фрагмент белка CITED2.
Они показали, что он снижал активность генов, которые обычно включаются HIF-1α в клетках сетчатки и значительно уменьшал неоваскуляризации. Более того, он делал это, сохраняя или позволяя повторно вырастить здоровые капилляры в сетчатке, которые в противном случае были бы разрушены. Иными словами CITED2 предотвращал облитерации сосудов.
На той же модели мыши исследователи протестировали препарат под названием афлиберцепт, стандартное лечение против VEGF. Он помог уменьшить неоваскуляризации, но не предотвратил разрушение капилляров сетчатки. Однако уменьшение дозы афлиберцепта и комбинирование его с фрагментом CITED2 дало лучшие результаты, чем применение любого из препаратов в отдельности. Неоваскуляризация была снижена при сохранении и восстановлении капилляров сетчатки.
Исследователи пришли к выводу, что способность CITED2 сочетать эти два преимущества является ключевым достижением. Теперь они надеются продолжить разработку лечения на основе CITED2 и провести его тестирование в клинических испытаниях на людях.
Использованы фото Shutterstock / FOTODOM UKRAINE
- Ayumi Usui-Ouchi, Edith Aguilar, Salome Murinello, Mitchell Prins, Marin L. Gantner, Peter E. Wright, Rebecca B. Berlow, Martin Friedlander. An allosteric peptide inhibitor of HIF-1α regulates hypoxia-induced retinal neovascularization. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 202017234 DOI: 10.1073/pnas.2017234117
