Существующие антибиотики нацелены на важнейшие бактериальные функции, включая синтез нуклеиновых кислот и белков, построение клеточной мембраны и метаболические пути. Однако бактерии могут приобретать лекарственную устойчивость, изменяя бактериальную мишень, против которой направлен антибиотик, инактивируя лекарства или откачивая их.
В поисках способа преодолеть проблему устойчивости патогенных бактерий к лекарственным средствами ученые из Вистаровского института (Филадельфия, США)[1] сосредоточились на метаболическом пути, который важен для большинства бактерий, но отсутствует у людей, что делает его идеальной мишенью для разработки антибиотиков. Этот путь, называемый метил-D-эритритолфосфатом или немевалонатным путем, и отвечает за биосинтез изопреноидов.
Изопреноиды жизненно важны для большинства бактерий, в которых они поддерживают стабильность мембран и основные функции, например, дыхание. Ученые нацелились на фермент IspH, который играет важную роль в биосинтезе изопреноидов, чтобы найти способ заблокировать этот путь и убить бактерии.
Исследователи использовали компьютерное моделирование, чтобы проверить несколько миллионов коммерчески доступных соединений на их способность связываться с ферментом, и выбрали наиболее сильные из них, которые ингибируют функцию IspH, в качестве отправной точки для открытия новых лекарств. Однако поскольку доступные ингибиторы IspH не могли проникнуть через стенку бактериальной клетки, ученым пришлось модифицировать их в пролекарства, способные преодолеть это препятствие.
Доклинические испытания новых ингибиторов IspH прошли более чем успешно. Ученые продемонстрировали, что они имели более сильную бактериальную активность и специфичность, чем самые современные и лучшие в своих классах антибиотики.
При испытании in vitro на клинических изолятах устойчивых к антибиотикам бактерий, включая широкий спектр грамотрицательных грамположительных патогенов бактерицидные эффекты ингибиторов IspH превосходили традиционные антибиотики. Кроме того, было показано, что все протестированные соединения относительно нетоксичны для клеток млекопитающих.
Но самое интересное открытие ученых заключалось в том, что ингибиторы IspH также индуцируют рост и активацию Т-клеток в гуманизированной мышиной модели бактериальной инфекции. Таким образом они запускают вторую линию атаки на бактерии. Использование антибиотиков и иммунной системы для одновременного нападения на бактерии на двух разных фронтах не только способствует более эффективному лечению бактериальных инфекций, но и затрудняет развитие лекарственной устойчивости, ограничивая рост популяций устойчивых к антибиотикам бактерий.
По оценкам ВОЗ к 2050 году устойчивые к антибиотикам инфекции могут уносить 10 миллионов жизней ежегодно и налагать совокупное бремя на мировую экономику в размере 100 триллионов долларов. Список бактерий, которые становятся устойчивыми к лечению всеми доступными антибиотиками, растет, что вызывает острую потребность в новых препаратах.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Kumar Sachin Singh, Rishabh Sharma, Poli Adi Narayana Reddy, Prashanthi Vonteddu, Madeline Good, Anjana Sundarrajan, Hyeree Choi, Kar Muthumani, Andrew Kossenkov, Aaron R. Goldman, Hsin-Yao Tang, Maxim Totrov, Joel Cassel, Maureen E. Murphy, Rajasekharan Somasundaram, Meenhard Herlyn, Joseph M. Salvino, Farokh Dotiwala. IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance. Nature, 2020; DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x
