»

Збільшується поширеність вторинних грибкових уражень на фоні тяжких соматичних захворювань та проведення антибактеріальної, цитостатичної, імуносупресивної терапії. Для допомоги пацієнтам сьогодні в аптеках подано сотні торгових найменувань протигрибкових препаратів.

Чотири покоління препаратів

Протигрибкові препарати використовуються майже 100 років. Вперше успішне застосування йодистого калію у пацієнта з дерматомікозом було описано у 1903 році. У наступні 50 років прогрес у створенні цієї групи коштів був незначний – до появи ністатину 1951 року. Пізніше, в 1956 році були проведені дослідження з оцінки ефективності іншого препарату системної дії – амфотерицину В. З 1964 став використовуватися флуцитозин, а з 70-х років – антимікотики II покоління, до яких відносяться похідні імідазолів (міконазол, кетоконазол).

Синтезовані через 10 років сполуки тріазолу (ітраконазол, флуконазол) та аліламіни (тербінафін, нафтифін) відносяться до III покоління протигрибкових засобів. До IV покоління – найбільш сучасним препаратам – належать ліпосомальні форми полієнових антибіотиків (амфотерицину В та ністатину), нові похідні триазолу (вориконазол, позаконазол, равуконазол) та ехінокандини (каспофунгін).

Серед сучасних протигрибкових засобів є медикаменти всім вікових груп – від новонароджених до осіб похилого віку. Форми препаратів дуже різноманітні. Для лікування системних мікозів застосовують розчини для внутрішньовенного введення, таблетки, капсули, драже, пероральні суспензії. Місцево використовуються мазі, креми, гелі, спреї, присипки, лосьйони, шампуні, розчини, антимікотичні лаки для нігтів, вагінальні пігулки та супозиторії.

Класи препаратів за хімічною будовою:

Полієнові антибіотики: ністатин, леворин, натаміцин, амфотерицин В, мікогептин.
Похідні імідазолу: міконазол, кетоконазол, ізоконазол, клотримазол, еконазол, тіоконазол, біфоназол, оксиконазол та ін.
Похідні тріазолу: флуконазол, ітраконазол, вориконазол та ін.
Аліламіни (похідні N-метилнафталіну): тербінафін, нафтифін.
Ехінокандини: каспофунгін.
Препарати інших груп: гризеофульвін, аморолфін, циклопірокс та ін.

Системні антимікотики

Найчастіше у клінічній практиці при системних мікозах використовуються азолові протигрибкові препарати. Азоли ефективні при прийомі внутрішньо або внутрішньовенному введенні у більшості хворих з грибковими інфекціями, спричиненими Candida spp., у тому числі при генералізованому кандидозі на фоні імунодефіцитних станів, і при мікозах, обумовлених Criptococcus neoformans, Microsporum spp., Blastomycis der. , Histoplasma capsulatum, Trichophyton spp.

Полієнові антибіотики мають активність проти дріжджоподібних грибків і деяких збудників глибоких мікозів (Coccidiodes, Histoplasma, Criptococcus, Sporotrichum), але їх ефективність значно нижча щодо пліснявих грибків і дерматофітів. Поряд із протигрибковою дією, препарати цієї групи пригнічують життєдіяльність найпростіших (амеби, трихомонади, трипаносоми, лейшманії). Крім того, у полієнових антибіотиків виявлені противірусні та антибластомні властивості.

Механізм дії більшості протигрибкових препаратів пов’язаний з їхньою здатністю порушувати обмінні процеси в клітинній мембрані збудника, з гальмуванням його розмноження та зростання. При досягненні високих концентрацій активної речовини забезпечується як фунгистатическое, а й фунгицидное дію, тобто. відбувається загибель мікроорганізмів.

Протигрибкові лікарські засоби мають імуномодулюючі властивості. Полієни впливають на Т-і В-ланки імуногенезу, підвищують активність фагоцитів, стимулюють проліферацію клітин кісткового мозку.

Побічні дії протигрибкових засобів можуть виявлятися у вигляді порушення функції шлунково-кишкового тракту: нудоти, болів у животі, діареї, здуття живота. З боку нервової системи рідко виникають біль голови, минущі нейропатії. Можливі зміни показників периферичної крові (лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія), тромбофлебіти при внутрішньовенному введенні, алергічні реакції. Описано випадки порушення синтезу ендогенних стероїдів, виникнення фригідності та імпотенції при використанні азолових сполук. При системному застосуванні ліків можуть реєструватись порушення функції печінки з підвищенням активності трансаміназ. Через нефротоксичний ефект полієнових антибіотиків внутрішньовенне їх застосування повинно проводитися під суворим контролем функції нирок. Не рекомендується призначати азолові сполуки та полієнові антибіотики системної дії під час вагітності та лактації. У вагітних і жінок, що годують груддю, а також у новонароджених може бути використаний натаміцин.

Нові засоби

Першим представником нової групи антимікотиків – ехінокандинів – є каспофунгін. Він має принципово інший механізм дії в порівнянні з антимікотиками інших класів. Каспофунгін пригнічує синтез бета-(1,3)-D-глюкану, що призводить до порушення синтезу клітинної стінки гриба. Оскільки в клітинах ссавців бета-(1,3)-D-глюкан не міститься, каспофунгін діє тільки на гриби, у зв’язку з чим його відрізняє хороша переносимість і невелика кількість небажаних реакцій, які зазвичай не вимагають відміни терапії. Препарат має фунгіцидну дію щодо штамів Candida spp., а на Aspergillus spp. діє фунгістатично. Каспофунгін застосовується лише внутрішньовенно.

До нових препаратів групи триазолів відноситься вориконазол. Від свого попередника флуконазолу він відрізняється більшим спектром активності, а від інтраконазолу – фармакокінетичними показниками. Вориконазол сильніший, ніж інші азоли, пригнічує активність ферменту, що регулює продукцію ергостеролу в мембрані клітин грибів. Він активний щодо всіх видів грибів роду Candida та Aspergillus, включаючи стійкі до флуконазолу та ітраконазолу штами. Діє на Fusarium spp., Cryptococcus spp., S. apiospermum, а також інші гриби, у тому числі дерматоміцети та збудники ендемічних мікозів. Препарат добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр, забезпечує високі концентрації лікарської речовини у спинномозковій рідині, що дозволяє застосовувати її при грибкових менінгітах.

У 2006 році FDA схвалило новий протигрибковий засіб позаконазол. Препарат випускається у вигляді суспензії для вживання. Він активний щодо грибів роду Candida і Aspergillus – збудників дріжджових та пліснявих мікозів, включаючи штами, резистентні до флуконазолу, вориконазолу, ітраконазолу та амфотерицину В. Позаконазол визнаний препаратом першої лінії вибору при лікуванні кандидозу зі зниженим імунітетом, наприклад, імунодефіцитом після трансплантації кісткового мозку або при онкологічних захворюваннях системи крові.

Пошук нових ефективних антимікотиків продовжується в усьому світі. Активно вивчаються нові сполуки протигрибкової дією: коринекандин, фузакандин, сордарини, циспентацин, азоксибацилін.

Антимікотики для прийому внутрішньо та парентерально

Розділ D АТС-системи «Дерматологічні засоби»

D01А А01 – ністатин;
D01А А02 – натаміцин;
D01B A01 – гризеофульвін;
D01B A02 – тербінафін.

Розділ J02 АТС-системи «Протигрибкові засоби для системного застосування»

J02AA – протигрибкові антибіотики:
J02A A01 – амфотерицин В;
J02A A02 – гахіміцин.
J02AВ – похідні імідазолу:
J02A В01 – міконазол;
J02A B02 – кетоконазол.
J02AC – похідні триазолу:
J02A C01 – флуконазол;
J02A C02 – інтраконазол;
J02A C03 – вориконазол;
J02A C04 – позаконазол.
J02AX – інші протигрибкові препарати для системного застосування:
J02A X01 – флуцитозин;
J02A X04 – каспофунгін;
J02A X05 – мікафунгін.
J02A X06 – анідулафунгін.
J02A X10 – інші.

Особливості лікування

Найбільш поширені грибкові ураження стоп, нігтів, волосистої частини голови та шкіри, але переважають все-таки оніхомікози. При поверхневому ураженні нігтьових пластин може бути достатньо лише зовнішніх засобів. Системна терапія показана при формах оніхомікозу з ураженням до двох третин глибини нігтя, з помірним або вираженим гіперкератозом, або коли інфекцією торкнуться практично весь ніготь навіть без значного потовщення. Поширений оніхомікоз із глибоким ураженням нігтів потребує комбінованого лікування з використанням як місцевих, так і системних антимікотиків. Препаратами вибору при мікозах шкіри та нігтів, а також мікотичної інфекції волосся (зокрема, трихофітії та мікроспорії) є тербінафін та інтраконазол. Рідше використовуються амфотерицин В та гризеофульвін.

На другому місці за поширеністю знаходяться кандидози, особливо органів травлення та урогенітального тракту. Грибкові ураження шлунково-кишкового тракту немає характерної клінічної картини. Найчастіше вони протікають як хронічні гастродуоденіти та ентероколіти, що у багатьох випадках ускладнює діагностику захворювання. При кандидозі органів травлення доцільно застосування антимікотика натаміцину, що не всмоктується, що діє тільки в просвіті травного каналу. Новий антимікотик позаконазол рекомендується зарубіжними фахівцями як для лікування, а й у профілактики кандидозу верхніх відділів органів травлення. При кандидозі урогенітального тракту здебільшого призначається короткочасна системна протигрибкова терапія флуконазолом та іншими похідними триазолу.

Серйозну проблему сучасної медицини представляє гострий дисемінований кандидоз, який розвивається при гематогенному інфікуванні грибами роду Candida, що можливо при інвазивних процедурах та маніпуляціях, трансплантації кісткового мозку та внутрішніх органів. Клінічно це захворювання найчастіше проявляється лихоманкою, яка зберігається чи повторно виникає і натомість терапії антибіотиками широкого спектра дії. Летальність за кандидемії становить 40%. При гострому дисемінованому кандидозі (з ураженням кількох органів) гине 70–80% хворих. Щодо кандиду ефективні амфотерицин В, флуконазол, ітраконазол, вориконазол, каспофунгін. Ітраконазол для перорального застосування (в капсулах або суспензії) не призначається як стартова терапія при інвазивному кандидозі, оскільки стабільна концентрація в крові досягається лише через 1-2 тижні прийому препарату.

Лікування кандидозного менінгіту проводять вориконазолом, амфотерицином або його ліпосомальними формами, флуконазолом, флуцитозином в комбінації з іншими антимікотиками.

В останні роки все частіше реєструються випадки аспергільозної інфекції органів дихання (викликається різними видами цвілевих грибів роду Aspergillus), яка може протікати під маскою синуситу, бронхіальної астми та хронічної обструктивної хвороби легень. На жаль, зросла також частота інвазивного аспергільозу, летальність при якому навіть вище, ніж при аналогічній формі кандидозу, і досягає 87%. Для терапії різних форм аспергільозу рекомендується прийом похідних триазолу (інтраконазолу, вориконазолу), амфотерицину та каспофунгіну.

При лікуванні пацієнтів із грибковими інфекціями слід враховувати тяжкість захворювання, тип збудника, стан ураженого органу-мішені, побічні дії антигрибкових засобів, взаємодію препаратів цієї групи з іншими ліками, стан печінки та нирок.