Сьогодні приватні клініки та комерційні лабораторії пропонують своїм клієнтам пройти найрізноманітніші генетичні випробування. Однак багато хто з них не несуть жодної клінічної, та й просто практичної інформації і за великим рахунком зовсім не мають відношення до медицини. Давайте спробуємо розібратися, в яких випадках генетичне тестування є дійсно важливою діагностичною процедурою, а в яких – лише розвагою і марною тратою грошей.
Принцип роботи тестів
Наша спадкова інформація записана на спеціальному біологічному носії, який називається дезоксирибонуклеїнова кислота (ДНК). Якщо уявити, що ДНК – це докладний опис організму, то гени – окремі слова у такому тексті. Кожне «слово» програмує виконання однієї або кількох функцій, проте якщо воно написане з помилками, організм не може його прочитати та правильно зрозуміти. Тому ушкодження чи зміни окремих генів призводять до порушень у роботі організму, визначають його особливості, а деяких випадках стають причиною захворювань і можуть передаватися майбутнім поколінням.
Виявляти низку таких ушкоджень, або мутацій, що призводять до серйозних патологій, вчені навчилися ще кілька десятиліть тому. Для цього вони використовували різні варіанти технології полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що дозволяє «розмножити» фрагмент ДНК, що цікавить, і, отримавши достатню кількість біологічного матеріалу, провести молекулярно-біологічні дослідження, наприклад фрагментний аналіз – секвенування. Цю технологію використовують і сьогодні, проте для проведення комерційних тестів, що обіцяють одночасну перевірку на десятки, а то й сотні захворювань, застосовуються ДНК-мікрочіпи – кремнієві пластини, на поверхні яких закріплені спеціальні ДНК-зонди – невеликі штучно синтезовані ділянки ДНК. Кожен зонд націлений виявлення єдиної мутації, проте одному чіпі може розташовуватися кількох сотень, тисяч і навіть мільйонів різних зондів.
Для проведення аналізу на чіп наносять розчин із фрагментами ДНК пацієнта. Якщо послідовність будь-якого фрагмента дзеркальна (комплементарна) стосовно послідовності одного із ДНК-зондів, відбудеться злипання (гібридизація). Якщо ж фрагмент схожий на зонд лише частково чи схожий взагалі, цього станеться. Через деякий час незв’язані фрагменти видаляються з чіпа, а зонди, що «спрацювали», показують, які саме генетичні мутації має пацієнт.
Технологія ДНК-чіпів працює лише з тими мутаціями, які добре відомі вченим. Якщо необхідно виявити не описану раніше мутацію, використовується метод полногеномного секвенирования. Цей тест складний і дорогий, до того ж, інтерпретація його результатів неоднозначна. Правильно витлумачити невивчені мутації проблематично і особливо неможливо дати будь-які прогнози про здоров’я їх носія.
Основний напрямок – моногенні хвороби
Моногенні спадкові хвороби, що виникають внаслідок змін одного гена, – ось, мабуть, головна сфера застосування генетичної діагностики. Описано понад 4 тис. варіантів таких захворювань, але переважна більшість із них трапляється вкрай рідко.
Відомо, що людина має дві копії, або алелі, кожного гена, одну з яких успадковує від батька, а іншу – від матері. Частина моногенних хвороб, наприклад хорея Гентінгтона, виникає при пошкодженні одного аллеля. Тоді як для розвитку інших хвороб, наприклад муковісцидозу, мутація має бути присутня в обох копіях гена. У цих випадках люди, у яких пошкоджено лише один аллель, не захворіють, але можуть передати мутацію своїм дітям. Якщо носіями мутації є обидва батьки, їх дитина занедужає з ймовірністю 25%. Нарешті, успадкування деяких моногенних хвороб може бути зчеплене зі статтю. За цим типом передається, наприклад, гемофілія, дальтонізм чи лікарська гемолітична анемія.
Генетичний аналіз на моногенні хвороби має справді важливе значення з точки зору медицини. Однією із сфер його застосування є скринінг новонароджених. Список захворювань, які виявляють під час цієї процедури у різних країнах, може відрізнятися. В Україні проводять скринінг на гіпотиреоз, фенілкетонурію, муковісцідоз, галактоземію та адреногенітальний синдром. Якщо, наприклад, у дитини виявляють фенілкетонурію – захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму амінокислот, то своєчасна медична допомога та дотримання низькобілкової дієти допоможуть усунути або значно зменшити такі наслідки цього захворювання, як ураження центральної нервової системи та порушення розумового розвитку.
Ще одна сфера застосування генетичного тестування – так званий дошлюбний скринінг. У деяких країнах, особливо в тих, де часто реєструються близькі шлюби, він є обов’язковим. В Україні пара може зробити її самостійно, на етапі планування вагітності. У ході цього тесту обидва батьківські геному одночасно досліджують на носійство мутацій, а потім підраховують ризик того, що дитина успадкує ту чи іншу хворобу. Якщо цей ризик досить високий, батькам можуть порекомендувати зробити ЕКЗ із передімплантаційною генетичною діагностикою (ДНК виділяють із клітини зародка до його впровадження в матку), яка гарантуватиме, що у них народиться здорова дитина.
У яких ситуаціях генетичний аналіз необхідний?
- Підтвердження підозри на спадкове захворювання.
- Пошук причин симптомів, які не вдається пояснити іншими
аналізами. - Оцінка ризику розвитку спадкового захворювання, наявного
у сімейному анамнезі. - Перевірка сумісності майбутніх батьків, особливо якщо їх
попередні спроби завести дитину були невдалими. - Уточнення суперечливих результатів пренатального скринінгу.
- Передімплантаційна діагностика при екстракорпоральному
запліднення. - Виняток серйозних спадкових захворювань у новонароджених
(Неонатальний скринінг). - Коригування терапії серйозних недуг (фармакогеноміка).
- Встановлення батьківства та спорідненості.
- Ідентифікація особистості судової медицини.
Багато генетичних захворювань виявляються не відразу після народження, а через деякий, часом досить довгий час. Так, наприклад, дефектний ген, який викликає хорею Гентінгтона, зазвичай дається взнаки, коли людині близько 30 років.
Тому генетичний аналіз може бути призначений і дорослим, особливо якщо є якісь симптоми, яким потрібно знайти пояснення, або несприятлива сімейна історія хвороби.
Пошук хромосомних аномалій
Генетичне тестування широко використовується в пренатальній діагностиці виявлення хромосомних аномалій у майбутньої дитини. Їх прийнято ділити на дві групи: зміна числа хромосом та порушення їхньої структури. Найвідомішим прикладом є синдром Дауна, який пов’язаний з наявністю додаткової копії 21-ї хромосоми. Загалом відомо більше 700 хромосомних захворювань, проте більшість з них призводять до летальних наслідків ще до народження – через них відбувається приблизно половина спонтанних абортів та 7% усіх мертвонароджень.
У більшості випадків для виключення хромосомних аномалій досить звичайного скринінгу, але за наявності певних медичних показників під час вагітності або при потраплянні до групи ризику можна провести і генетичний тест, який заодно зі 100% точністю визначить стать майбутньої дитини.
Існує два основних методи забору зразка генетичного матеріалу для пренатального тестування: біопсія хоріону (взяття шматочка тканини зародка) та амніоцентез (взяття зразка навколоплідних вод). Оскільки обидва вони є інвазивними, тобто. пов’язані з певним ступенем ризику, такий тест проводиться лише за наявності серйозних підозр на вроджені патології, наприклад, якщо пренатальний скринінг дав суперечливі результати. Втім, останнім часом все більшого поширення набуває безпечніший неінвазивний пренатальний тест, для якого ДНК ембріона виділяють з крові матері.
Судова медицина та фармакогеноміка
Генетичне тестування відіграє дуже важливу роль у судовій медицині, а також використовується для встановлення батьківства та віддаленої спорідненості. Іноді його рекомендується провести для того, щоб дати прогноз того чи іншого захворювання та підібрати правильне лікування. Цей напрямок називається фармакогеномікою та досліджує варіанти генів, що впливають на метаболізм лікарських препаратів. Наприклад, відомо, що саме гени відповідають за засвоєння та виведення антикоагулянту варфарину. А оскільки деяким людям цей препарат доводиться приймати довічно, їм важливо визначитися з його точним дозуванням, яке дозволить досягти найкращого терапевтичного ефекту та знизити ризик побічних ефектів.
Ворожіння на поліморфізмах
Крім мутацій, якими генетики називають клінічно значимі варіанти зміни генів, вони виділяють також поліморфізми: різні варіанти гена, присутні в популяції, клінічне значення яких слабке або не зрозуміле. Багатофакторні генетичні захворювання є результатом взаємодії поліморфізмів кількох генів у поєднанні з впливом факторів довкілля та способу життя. До них зазвичай належать діабет, бронхіальну астму, деякі типи алергії, рак, хвороби серця. Однак слід врахувати, що вони лише на 25% залежать від генетики і на 75% від зовнішнього середовища. Тому генетичні тести на багатофакторні захворювання вважаються неточними та нездатними передбачити потенційний ризик. Результати цих тестів не часто мають клінічне значення і за великим рахунком не мають ніякої практичної цінності. Навіть якщо такий аналіз виявить у людини, скажімо, підвищений ризик цукрового діабету, єдине, що зможе порадити їй лікар, – не налягати на солодке, схуднути та займатися спортом. Іншими словами, дасть такі самі рекомендації, як і будь-якому іншому пацієнту без жодного аналізу. Ці розпливчасті поради зазвичай розчаровують людей, які заплатили чималі гроші за аналіз, який самі генетики часом іронічно називають «ворожінням на поліморфізмах».
Поліморфізми в різних генах зустрічаються дуже часто і значною мірою визначають, чому люди по-різному реагують на смак їжі (наприклад, не люблять броколі), погано переносять ті чи інші продукти (наприклад, молоко), набирають зайву вагу, відрізняються конституцією тіла. розподілом жирових тканин та різних типів м’язових волокон), виявляють ті чи інші риси характеру, художні чи спортивні здібності та ін.
Але що далі аналізи відходять від медицини, то менше в них практичної користі. Прогностична точність таких тестів ще нижча, ніж при діагностиці багатофакторних генетичних захворювань. А вже приймати рішення, наприклад, вибирати, в яку спортивну секцію або в який гурток відвести дитину, на підставі «генетичного тесту здібностей» і зовсім безглуздо. Генні основи схильностей людини та її психіки – найменш досліджена область у генетиці. Вони визначаються поєднанням не одиниць, а десятків поліморфізмів (навіть колір очей визначається 15 генами), чим більше генів задіяно у процесі, тим менш точний результат. Тому вирвана з контексту інформація може виявитися не тільки неповною, а й хибною.
Марнотратство
Нарешті, дуже розважальної генетикою вважатимуться геногеографію, тобто. визначення походження людини за її близькістю до тих чи інших гаплогруп – етнічних спільнот людей з однаковою мутацією та спільним предком, який колись її передав. Звичайно, цікаво дізнатися, що ваші предки 80 тис. років тому жили на півночі Індії, а потім перебралися до Європи, і взагалі ви на 31,5% скандинав, на 12,3% британець і на 1,1% – єврей-ашкеназі . Але тут слід розуміти, що це дослідження гаплогрупп грунтуються на приблизних прикидках генетиків, істориків і археологів. До того ж, якщо ви раптом вирішите дослідити своє походження в кількох компаніях, що займаються генетичним тестуванням, то отримаєте різні і, швидше за все, суперечливі результати аналізу та даремно витратите гроші. Справа в тому, що кожна з них має власні алгоритми та бази даних, які не проходять жодної об’єктивної перевірки. Тобто якщо аналіз покаже, що у вас 5% італійських кровей, це означатиме лише те, що певні ділянки вашої ДНК схожі на зразки контрольної групи людей, які стверджували, що їхні предки були італійцями. Але ж вони могли й помилятися.
