У метаболічному паспорті з’явиться п’ята графа.

Юні «дочки» генетики

Масштабний міжнародний проект «Геном людини» показав, що людина має близько 20–25 тис. генів. Ми всі генетично однакові з точністю до 99%. Фізичні та інтелектуальні відмінності між людьми визначаються тим, що в 1% геному кількість копій деяких важливих генів (одних і тих самих фрагментів ДНК) у кожного своя. Особливо яскраво виражені такі відмінності у людей різних рас. Раніше вважалося, кожен ген відповідає за синтез одного білка. Але все виявилося складнішим: ген кодує синтез низки білків. Їхнє число в організмі становить 100 млн. І в кожного білка є своя структура та функція, що впливають на процеси, що відбуваються у будь-якій клітині на різних стадіях її розвитку. Чи можна вивчити всі білки та їхні взаємодії? Така можливість здається фантастичною, але саме цим займається протеоміка – новий науковий напрямок у молекулярній біології.

Повний набір білків організму за аналогією зі словом геном назвали протеомом. Геном – це програма, за якою всередині багатьох «поколінь» клітин протікають певні процеси, а протеом – «моментальне фото» реальної ситуації у клітині зараз. Він змінюється в залежності від безлічі факторів: їжі, ліків, вдихуваного повітря, переважаючих емоцій тощо. Вивчення різних протеомів дасть відповідь на питання про те, чим відрізняються білки здорової та аномальної клітин.

До так званих постгеномних технологій належить і інша не менш дивовижна наука – метаболоміка. Вона вивчає метаболом – сукупність всіх речовин (молекул та їхніх частинок) і процесів, що відбуваються з ними в кожній клітині, тканині, біологічній рідині та організмі в цілому.

З одного боку, особливості обміну речовин обумовлені генетично і дістаються у спадок від батьків: геном дає сигнали, які визначають склад протеома, і він керує метаболізмом. Але є і зворотна взаємодія: метаболом може змінювати гени, впливаючи на точність копіювання «записаної» інформації. Обмін речовин, як і склад білків клітини, багато в чому залежить від впливу довкілля та умов, у яких перебуває людина.

Нині у клінічній практиці використовують результати лабораторних аналізів менш як по 1% речовин, що у метаболізмі. Якщо вченим вдасться встановити всі перетворення в організмі, зрозуміти сенс кожної біотрансформації, виявити її взаємозв’язки, а потім знайти точні індикатори різних патологічних станів, вони розгадають таємницю життя і смерті. Адже початок розвитку будь-якого небезпечного хронічного захворювання стане очевидним за багато років до того, як з’являться його перші симптоми. І можна буде нормалізувати процеси метаболізму у клітині, цілеспрямовано коригуючи їх за допомогою певних речовин.

Читайте також: Фармакогенетика приходить у аптеку

Вся справа у ферментах

Метаболізм відбувається під дією ферментів (різних білків) і залежить від їхньої активності в організмі. Наприклад, молекули багатьох ксенобіотиків нейтралізуються у два етапи. Спочатку фермент у складі цитохромів Р450 окислює чужорідні речовини. Хоча тут є одне “але”: у великій родині цитохромів є такі, які роблять це з різною швидкістю. І якщо переважають «повільні», то небажані речовини накопичуються. На другому етапі підключаються інші ферменти (епоксидгідролази, S-трансферази, сульфатази та ін.), завдяки чому молекула ксенобіотика стає гідрофільною і виводиться із сечею. Якщо ж детоксикуючі ферменти діють недостатньо активно, ксенобіотики затримуються в організмі довше за встановлений термін.

Доведено: швидкість процесів накопичення та виведення хімічних сполук у різних людей відрізняється у 10–100 разів, тому лікарські засоби у кожної людини діють по-різному. Наприклад, одна з форм цитохрому Р450, яка регулює перетворення опіатів та Я-блокаторів, у частини хворих атипова, тому такі препарати у них в організмі акумулюються аж до токсичного рівня. В інших, навпаки, ліки руйнуються і виводяться з організму настільки швидко, що просто не встигають спрацювати. У першому випадку, щоб уникнути побічних ефектів, слід замінити препарат аналогічним по дії, але відмінним хімічним складом. А у другому – збільшити дозу.

Робота ферментів в організмі людини залежить також і від її приналежності до тієї чи іншої раси чи народності. Так, приблизно у половини європейців та африканців активність ацетилтрансферази (фермент, який бере участь у метаболізмі лікарських засобів у печінці) нижча за норму, а у 80–90% жителів Азії вона висока. Інший приклад: препарат дитилін, який застосовується в анестезіології при хірургічних втручаннях для припинення скорочення дихальних м’язів. Зазвичай він діє 5-6 хвилин, а потім фермент холінестераза його розщеплює. Але у 3–4% європейців із цим ферментом виникають проблеми: він погано працює, і для порятунку пацієнта на операційному столі доводиться вдаватися до штучної вентиляції легень. Ну, а найяскравіший приклад дії ферментів – утилізація етанолу. У половини японців і більшості представників північних народів різко знижено активність одного з двох різновидів альдегіддегідрогенази, тому вони швидше п’яніють і частіше страждають від алкогольної інтоксикації.

Порушення обміну речовин, що з дією (або пасивністю) ферментів, викликає пошкодження ДНК. Якщо її структура значно змінюється, у клітині включається механізм самогубства (апоптоза). А при несуттєвому пошкодженні активізуються інструменти для ремонту ДНК. Він може проходити успішно чи не зовсім, з помилками. При частому повторенні останнього сценарію кількість переходить у якість: відбувається мутація та розвивається патологія. При порушенні метаболізму багато нейтральних сполук перетворюються на мутагени та канцерогени. Це як у кіно: сьогодні актор виконує роль позитивного героя (всі процеси в нормі, і речовина працює на благо клітини), а завтра – лиходія (статус змінюється під дією зовнішніх факторів та внутрішніх причин).

Шлях до створення індивідуальних ліків

Ідеальним для пацієнта є те лікування, у якому враховані особливості його метаболізму, тобто Індивідуальний ферментний статус. Це справа майбутнього, але вже зараз ним займаються у багатьох дослідницьких центрах. Так, наймасштабніший проект «Метабол людини» здійснили вчені з Університету Альберти (Канада). За два з половиною роки вони зібрали відомості про 2,5 тис. метаболітів, що перебувають в організмі людини (що становить близько 95% від загальної кількості), 1,2 тис. лікарських препаратів і 3,5 тис. харчових компонентів, каталогізували їхню взаємодію в біохімічних реакціях та зв’язок із захворюваннями. Це була складна робота, оскільки метаболіти нерівномірно розподілені в біологічних рідинах і тканинах, і навіть відрізняються молекулярної масою, поляризацією, зарядом, стійкістю, тобто для їхнього вивчення потрібні різні методики та сучасна техніка. Самі ж вчені назвали своє досягнення «чорновим варіантом», оскільки описаний ними метаболом відбиває загальні всім людей шляху метаболізму.

Тепер належить перейти до приватних, зумовлених національними, географічними та іншими відмінностями, та описати різні типи порушень обміну речовин, що ведуть до тих чи інших недуг. «П’ята графа» важлива, оскільки є хвороби, більшою мірою властиві людям однієї національності або важчі, що у них протікають.

В ідеалі необхідно створити всеосяжну комп’ютерну модель, яка б узагальнила всі процеси обміну речовин в організмі і дозволила б прогнозувати їхні результати. Тоді, наприклад, можна буде дізнатися, як до 50 років на здоров’я чоловіка європеоїдної раси, жителя промислового мегаполісу на сході України, позначиться те, що 20 з них він дихав повітрям, в якому в кілька разів перевищено вміст оксиду азоту, сірковуглецю і формальдегіду. .

Крім того, комп’ютерні моделі на основі метаболома допоможуть вивчити дію як застосовуваних, так і нових ліків. Створювати їх стане легше, тому що фармацевти почнуть працювати під замовлення – синтезувати субстанції з чітко заданими властивостями. І тоді лікарям не доведеться призначати препарати наосліп. “Метаболічний портрет” будь-якої людини реально створити вже зараз. Однак поки що цей процес трудомісткий і дуже дорогий, а тому не прийнятний у широкій практиці. До того ж виникають запитання. Чи не вийде так, що персоніфікація лікування заведе фармацію у глухий кут? Чи можна у кожному конкретному випадку створити «індивідуальну таблетку»?

Втім, переваг від нової технології все одно багато. На основі метаболому людина контролюватиме стан метаболізму, прогнозувати захворювання з великою точністю і не допускати їхнього розвитку. Особливо яскраво виражений зв’язок метаболома та генетичних поломок. За твердженням канадських учених, єдина «помилка» у передачі спадкової інформації призведе до стотисячократної зміни на рівні метаболізму, і це послужить сигналом до того, що слід вживати заходів.

Застосовується ця технологія у трансплантології. Донора зазвичай підбирають так, щоб збігалися його і реципієнта вік, група крові та імунний статус. Але відторгнення пересаджених органів та тканин все одно відбувається досить часто. А якщо враховувати ще й подібність до активності метаболізму (роботу різних ферментних систем), відновлення функцій проходитиме легше. Важливість підбору пари донор – реципієнт з урахуванням метаболітного статусу доведено в експериментах на тваринах, яким пересаджували клапті шкіри.

Розвиток генетики, протеоміки, метаболоміки та інших нових наук, що детально вивчають людський організм, здійснить революцію в медицині та фармації. І практична робота у цьому напрямі вже розпочалася.

Використані фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE