Большие надежды
К числу биологических, или биофармацевтических, лекарств относят широкий спектр продуктов: вакцины, компоненты крови, ткани, аллергены, гормоны, соматические клетки, генно-модифицированные организмы, рекомбинантные терапевтические белки и пр. Среди них есть и хорошо известные средства, такие как инсулин, и относительно новые препараты, например моноклональные антитела для лечения различных видов рака, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, язвенного колита, болезни Крона и многих других заболеваний.
Из-за своей высокой стоимости биопрепараты нового поколения имеют очень важное экономическое значение для здравоохранения. Так, по оценкам Управления по продуктам и лекарствам США (FDA), хотя сегодня их использует не более 2% американцев, затраты на эти препараты составляют 40% от общих расходов на рецептурные лекарственные средства. Именно поэтому истечение срока действия патентной защиты на ряд самых успешных и популярных биотехнологических продуктов мировые рынки встретили с большой надеждой.
Ожидалось, что конкуренцию им незамедлительно составят аналоги, которые по примеру генериков полностью изменят динамику рынка. Они не только будут стоить дешевле оригинальных препаратов, ведь их производителям не придется тратить огромные средства на разработку «с нуля», но и повлияют на снижение цен всего класса продуктов, что существенно расширит доступ пациентов к этим препаратам. Эксперты заранее подсчитали, что потенциальная экономия за счет биоаналогов будет составлять от 40 до 250 млрд долларов как для европейского, так и для североамериканского рынков.
Европейский успех и американский провал
В Европе эти прогнозы в целом оправдались. По итогам 2016 года, когда в ЕС было зарегистрировано 20 биоаналогов, объем их продаж уже достиг 4,8 млрд долларов. Отчет, опубликованный QuintilesIMS, показал, что экономия затрат при использовании этих препаратов была значительной и в отдельных случаях превышала 50%. С тех пор количество биоаналогов в Европе возросло почти вдвое: сегодня здесь представлено около 40 препаратов, относящихся к 15 различным биологическим классам.
А вот в США дела пошли не так споро. Первый биоаналог появился в этой стране только в 2016 году и с тех пор FDA одобрило всего 12 таких препаратов для восьми оригинальных продуктов. До генериков, на которые сегодня приходится более 85% всех аптечных продаж в США, им еще очень далеко. За три года продаж первый из одобренных аналогов – Zarxio – смог отвоевать только 35% рынка, тогда как остальные 65% остались за оригинальным продуктом Neupogen.
Хотя в Северной Америке ожидали появления биоаналогов с нетерпением, здесь, по всей видимости, оказались к нему не готовы. Огромную роль сыграли судебные иски, поданные производителями брендовых биопрепаратов. Их продажи приносят миллиарды долларов в год, и владельцы патентов делают все для того, чтобы продлить свои эксклюзивные права, несмотря на существующие законы. Например, компания AbbVie, выпускающая препарат Humira, достигла соглашения с Amgen, производителем его биоаналога Amjevita, о том, что запуск копии будет отложен до 2023 года, хотя одобрен он был в 2016 году. Против биоаналогов также играет неопределенность регуляторной политики, в частности, отсутствие соглашения о наименовании, недостаточная осведомленность врачей и пациентов, а также, как это ни удивительно, сам процесс производства этих препаратов.
Размер, структура и изменчивость
Традиционное низкомолекулярное лекарство – это синтезированная химиками небольшая молекула с понятной формулой и простой структурой, которую вполне может нарисовать школьник на уроке органической химии. Как правило, такой препарат прост в производстве и достаточно стабилен, поэтому синтезировать его точную копию (генерик) несложно. Но с биоаналогами дело обстоит совершенно иначе.
Биофармацевтические препараты представляют собой крупные молекулы, размер которых в 200–1000 раз больше, чем низкомолекулярных лекарственных средств. Они отличаются сложной структурой (если в молекуле ацетилсалициловой кислоты 21 атом, то у моноклонального антитела их более 20 тыс.) и изменчивой пространственной конфигурацией, которая также влияет на свойства молекулы. Но главное отличие от обычных лекарств заключается в том, что их производят живые организмы. «Фабриками» по созданию этих лекарственных средств становятся клетки бактерий, дрожжей, млекопитающих и растений. Их геном предварительно меняют, вводя или, напротив, удаляя из него определенные гены, чтобы заставить клетки вырабатывать нужные белки, которые затем отделяют и очищают специальными методами. Таким образом, биологические препараты не синтезируются химически, а изолируются от естественных живых источников.
Однако всем организмам присуща изменчивость, которая и является основной особенностью процесса создания биофармацевтических препаратов. Поведение клеток практически невозможно стандартизировать. Любое, даже самое незначительное изменение условий производства может кардинально изменить свойства получаемого препарата. Кроме того, предъявляются очень строгие требования к обращению с биопрепаратами: многие из них стерильны, а хранить их следует при определенной температуре. Все эти свойства затрудняют не только производство и доставку, но и воспроизведение биопрепаратов. Для выпуска их аналогов компании должны обладать не менее мощной научно-технической базой, чем производители оригинальных лекарств. Но поскольку даже самым высокотехнологичным предприятиям не под силу создать абсолютный «клон», возникает вопрос как сравнивать биоаналог с оригиналом?
На полпути
Учитывая особенности биологических препаратов, во многих странах были разработаны специальные нормативные акты, регулирующие производство их аналогов. Они не требуют, чтобы такой препарат был точной копией оригинала, а лишь утверждают, что биоаналоги должны иметь высокое сходство с эталонным продуктом, что означает отсутствие значимых различий с точки зрения безопасности, чистоты и эффективности.
Действительно, за счет более крупного размера молекул незначительные отличия между оригинальным препаратом и его копией практически не отражаются на действии препарата, однако разработчикам биоаналога этот факт необходимо подтвердить, иначе говоря, доказать соответствие клинических результатов применения копии референтному препарату. При помощи специальных исследований они проверяют идентичность оригинала и аналога в контрольных точках, отражающих чистоту, качество, биологическую активность и эффективность лекарства. Но поскольку даже после этого сохраняется некоторая остаточная неопределенность в отношении того, как именно лекарство будет действовать в организме, препарат проходит три первые фазы клинических испытаний, выявляющие его фармакокинетические и фармакодинамические свойства и демонстрирующие, что он не имеет клинически значимых отличий от эталонного продукта.
Биоаналог, успешно прошедший все испытания, может появиться на рынке, однако даже в этом случае он пройдет лишь половину пути к конечному пациенту. Дело в том, что, выдавая разрешение, контролирующие органы признают только «биосхожесть», но не «взаимозаменяемость» аналога и оригинального лекарственного средства. Если в случае с низкомолекулярными препаратами фармацевт имеет право самостоятельно предложить клиенту аптеки более дешевый генерик, то с биофармацевтическим средством, не имеющим маркера «взаимозаменяемый», произвести такую замену может только лечащий врач.
Пока в США ни один из зарегистрированных биоаналогов не был признан взаимозаменяемым. И дело не столько в их качестве, сколько в отсутствии четких руководств о том, в чем именно должна заключаться процедура определения такого статуса. Именно этот факт, по мнению экспертов, является одной из главных причин медленного развития рынка таких препаратов в США. И пока фармацевты не смогут самостоятельно рекомендовать биоаналоги клиентам аптек взамен оригинальных средств, резкого роста их продаж не будет.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
