Ингибиторы протонной помпы. Принимать нельзя отменить?

Последствия синдрома отмены

К ингибиторам протонной помпы относятся омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и др. Механизм их действия направлен на необратимое угнетение синтеза соляной кислоты париетальными клетками желудка. Основные показания к приему ИПП — это гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), или рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, ИПП входят в схемы комплексного лечения инфекции Helicobacter pylori, панкреатита, синдрома Золлингера-Эллисона, бронхиальной астмы, связанной с желудочными рефлюксами и тому подобное.

Если кислотозависимое заболевание у человека хроническое, он часто использует ИПП длительный период, а то и постоянно в течение нескольких лет. Это удобно, поскольку принимать таблетку нужно, как правило, 1 или максимум 2 раза в день. Такой режим лечения помогает избавиться от изжоги, уменьшить отрыжку, боль за грудиной и в зоне лопаток (при ГЭРБ она может отдавать также в шею, челюсть), нормализовать сниженный аппетит.

Еще 10 лет назад считалось, что прекращение приема ИПП не вызывает синдрома отмены. Однако ряд исследований показал, что это не так. Например, в Дании, в госпитале Университета города Кёге, провели эксперимент с привлечением 118 абсолютно здоровых студентов по всем правилам доказательной медицины. Их случайным образом разделили на две группы. Участники первой в течение 8 недель принимали эзомепразол в дозе 40 мг в сутки, а затем еще 4 недели — плацебо. Добровольцы второй группы все 12 недель принимали плацебо. При этом никто не знал, какие таблетки он получает. В последний месяц эксперимента 44% участников из группы ИПП жаловались на изжогу, отрыжку кислым и диспепсию. В группе плацебо таких было 15%2.

Результаты этого исследования доказали, что даже у людей, не имеющих кислотозависимых заболеваний, резкая отмена ИПП может на время вызвать их симптомы. Мало того, секреция соляной кислоты в желудке порой становится даже больше на какое-то время, чем была до начала приема ИПП. Соответственно, человек чувствует значительное ухудшение своего состояния и возвращается к постоянному применению ИПП, то есть развивается своего рода зависимость от них. У пожилых людей и тех, кто имеет другие патологии, это может привести к опасным последствиям.

Побочные эффекты

Ферменты, которые называются протонными помпами, есть не только в париетальных клетках желудка, но и в других клетках: в эпителии кишечника и желчного пузыря, в клетках почечных канальцев, в роговице, миоцитах, в клетках костей и иммунной системы (нейтрофилах, лимфоцитах, макрофагах), в органеллах с кислой средой. ИПП потенциально могут действовать на все эти структуры, поэтому их побочные эффекты очень разнообразны.

• Мальабсорбция. Постоянный длительный прием ИПП в течение 1 года и более приводит к нарушению всасывания микронутриентов пищи, особенно витаминов С, _В12, железа, кальция и магния. Это создает предпосылки для развития целого ряда заболеваний. Например, ухудшение абсорбции кальция из-за снижения кислотности в желудке может быть причиной остеопороза и переломов костей. Недостаток железа и/или витамина _В12 вызывает анемию. Кроме того, дефицит цианокобаламина связан с полинейропатией, когнитивными нарушениями, депрессивными расстройствами, частым стоматитом. Дефицит магния чаще всего развивается у пациентов, принимающих ИПП вместе с диуретиками, и проявляется подавленным настроением, мышечными спазмами, судорогами, аритмией.
• Изменения микробиоты. Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта поддерживается многими факторами, и один из них — физиологическая концентрация соляной кислоты в желудке. Когда его кислотность длительное время снижена под действием ИПП, появляются условия для заселения тонкой кишки (в норме она стерильна) фекальной и орофарингеальной микрофлорой. Это нарушение называется синдромом избыточного бактериального роста (СНБР), для него характерно появление в тонкой кишке таких микроорганизмов, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus. Проявляется СНБР хронической диареей (колит, язвенный колит). Для ослабленных пациентов возрастает риск заражения бактерией Clostridium difficileа, которая обуславливает трудно поддающуюся лечению диарею. А для больных циррозом печени на фоне СНБР повышается опасность перитонита за счет проникновения бактерий в асцитическую жидкость.
• Поражение почек. Длительный прием ИПП может спровоцировать развитие острого интерстициального нефрита. Его симптомы — слабость, снижение аппетита, недомогание, головная боль, сухость во рту, тошнота, рвота, повышение температуры тела, ночная потливость, озноб и др. Возможно и бессимптомное течение, когда нарушения в работе почек заметны только по лабораторным показателям.
• Сердечно-сосудистый риск. Под действием ИПП со временем в организме снижается выработка оксида азота. Из-за недостатка этого соединения повышается тонус кровеносных сосудов, что приводит к гипертонии, а значит — создается опасность для сердечно-сосудистой системы. У людей, принимающих ИПП и антитромботические препараты, может возрасти количество приступов стенокардии. И для всех пациентов после 120 дней приема ИПП риск инфаркта миокарда увеличивается в 1,58 раза3.
• Гипергастринемия. Синдром отмены ИПП связан с активностью гастрина. Одна из функций этого гормона — повышать секрецию соляной кислоты в желудке, когда она снижается. На фоне длительного приема ИПП, препятствующих этому процессу, количество гастрина резко увеличивается. Кроме того, разрастаются клетки, продуцирующие гастрин. Эти механизмы могут стать толчком к формированию опухолей. Пока нет исследований, которые бы подтвердили такую гипотезу в отношении людей. Однако было доказано, что ИПП длительного действия провоцируют развитие онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта у лабораторных мышей.

Тактика депресскрайбинга

В последнее время специалисты говорят о том, что прием ИПП может быть чрезмерным и не соответствовать состоянию здоровья пациентов. В исследованиях, проведенных в разных странах, было показано отсутствие показаний для постоянного применения ИПП в 40-65% случаев4,5. По Украине такой статистики нет, но вероятно, что и в нашей стране многие люди зря годами принимают эти препараты в терапевтических, а не поддерживающих дозах.

Чтобы уменьшить риск побочных реакций, но сохранить эффекты лечения, предложен подход, названный депрескрайбингом (англ. deprescribing). Этим термином называют плавный и контролируемый процесс снижения дозы или прекращения приема лекарств, которые могут нанести вред пациенту и/или не приносят ему пользы. В Австралии и Канаде разработаны протоколы депрескрайбинга ИПП, где подробно расписано, как должны действовать врач и пациент с кислотозависимым заболеванием. Доказательной базой для депрескрайбинга ИПП является несколько кокрановских обзоров целого ряда исследований. Так, в одном из них (охватывает более 70 тыс. пациентов) изменение подхода к лечению помогло на 20% уменьшить частоту использования препаратов этого класса6, в другом исследовании отмечено снижение тенденции на прием ИПП в высоких дозах, и 72% пациентов отметили пользу такой коррекции7.

Коротко суть рекомендаций такова: депрескрайбинг предусматривает снижение дозы ИПП на 50% за счет перехода с двукратного приема в день на однократный, или за счет уменьшения вдвое дозы препарата, принимаемого в один прием (не 40 мг, а 20 мг). Возможно также назначение препарата в режиме «через день», «через 2 дня» и «по требованию».

Проводить депрескрайбинг можно людям, в том числе пожилого возраста (60 лет и старше), которые принимают ИПП более 4-8 недель для лечения:

• гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неосложненной язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки после подтверждения факта рубцевания язвенного дефекта и стойкого устранения клинической симптоматики;
• неосложненного эрозивно-язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленного приемом НПВС или наличием инфекции H.pylori.

Пациентам у нас редко говорят о необходимости уменьшения или прекращения приема лекарств. И если врачу не хватает на это времени, о существовании депрескрайбинга своим клиентам могут рассказывать первостольники. Это важно, чтобы люди все же обращались к гастроэнтерологам с просьбой откорректировать дозировку и режим приема ИПП, а не продолжали их принимать, когда это уже не нужно, боясь почувствовать усиление симптомов из-за синдрома отмены.

Рекомендации депрескрайбинга ИПП нельзя применять пациентам, которые имеют следующие патологии (даже в анамнезе): пищевод Баррета, рефлюкс-эзофагит степени С или D, кровотечения из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, осложненное течение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, синдром Золлингера — Эллисона, заболевания, для лечения которых требуются НПВП, антиагреганты, антикоагулянты, системные глюкокортикостероиды.

Американские гастроэнтерологи провели опрос более 53 тыс. респондентов о тестировании на COVID-19. Оказалось, что у тех, кому назначены ИПП, результаты этого анализа чаще бывают положительными. По сравнению с участниками опроса, которые не используют эти препараты, люди, принимающие ИПП ежедневно, получали положительный тест на COVID-19 более чем в 2 раза чаще, а при их приеме дважды в день — в 3,67 раза чаще8. Такие результаты свидетельствуют, что снижение кислотности желудка может ухудшать антимикробную защиту организма.

1. Lam J., Schneider J., Zhao W., Corley D. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013; 310 (22): 2435–2442.
2. Reimer C., Søndergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy // Gastroenterology. July 2009;137(1):80-87.
3. Shih C.J. et al. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction // Int J. Cardiol. 2014. Vol. 177. №1. Р. 292–297.
   4. Batuwitage B.T., Kingham J.G., Morgan N.E., Bartlett R.L. Inappropriate prescribingof proton pump inhibitors in primary care // Postgrad Med J 2007;83(975):66-8.
4. Schepisi R, Fusco S, Sganga F et al. Inappropriate use of proton pump inhibitorsin elderly patients discharged from acute care hospitals // J Nutr Health Aging2015;20(6):665–70.
5. Pratt N.L., Kalisch Ellett .LM., Sluggett J.K. et al. Use of proton pump inhibitorsamong older Australians: national quality improvement programmes have led tosustained practice change // Int J Qual Health Care 2016;29(1):75–82.
6. Roughead E.E., Kalisch Ellett L.M., Ramsay E.N. et al. Bridging evidence-practicegaps:improving use of medicines in elderly Australian veterans // BMC Health ServRes 2013;13:514.
7. AlmarioC. V., Chey W. D., Spiegel B.M.R. Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump Inhibitors // Am. J. Gastroenterol, 2020 Oct;115(10):1707-1715.