По-разному реагируют они и на лекарственные препараты, поэтому одни наиболее эффективны по утрам, а другие лучше действуют ночью. Наука, которая изучает, как максимально увеличить эффективность терапии и уменьшить риск развития побочных эффектов, изменяя время приема препаратов, называется лекарственной, или фармацевтической хронотерапией.
Время для лекарств
Первые эмпирические наблюдения в сфере хронотерапии были сделаны еще в 60-х годах прошлого века. Однако за 50 лет эта наука не слишком продвинулась вперед, так как ученые плохо представляли себе молекулярные основы циркадных эффектов. Этот пробел был восполнен относительно недавно с участием Джеффри Холла, Майкла Росбаша и Майкла Янга – ученых, которым за исследование циркадных ритмов в 2017 была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.
Сегодня известно, что группа из приблизительно 20 тыс. нейронов в области гипоталамуса действует в качестве центрального хронометриста. Посылая нервные импульсы и гормональные сигналы, она передает «точное время» на периферические часы, присутствующие почти во всех органах и тканях человеческого организма. При этом включается и выключается множество генов, которые управляют клеточными циклами: пролиферацией клеток и их гибелью, восстановлением повреждений ДНК, молекулярными мишенями для лекарств и выработкой ферментов, расщепляющих препараты. В то же время внешние сигналы, например свет, время приема пищи или температура, могут «подводить стрелки» периферических часов, которые имеют обратную связь с центральной нервной системой.
Конкретные наработки
Раскрытие молекулярных тонкостей клеточных и циркадных ритмов привело ученых к пониманию того, насколько значительным может быть влияние внутренних часов на терапию многих заболеваний. Они пришли к выводу, что время приема лекарства ничуть не менее важно, чем его доза, и вспомнили все наработки, сделанные в области хронотерапии за последние 50 лет. Их оказалось не так уж мало.
Х Артериальная гипертензия. Артериальное давление подчиняется 24-часовому ритму, повышаясь в течение дня и снижаясь во время ночного отдыха. Этот эффект называется «погружение» и именно из-за него гипотензивные препараты обычно рекомендуют принимать по утрам, сразу после пробуждения. Однако у многих пациентов в возрасте старше 55 лет «погружение» отсутствует, что является основным фактором риска развития инсульта, сердечного приступа и заболеваний почек. Исследования показали, что прием одного или нескольких гипотензивных препаратов непосредственно перед сном уменьшает этот риск на 67%. Особенно эффективно принимать в это время блокаторы рецепторов ангиотензина-2, поскольку эти рецепторы наиболее активны ночью.
Х Высокий уровень холестерина. Для снижения уровня «плохого холестерина» наряду с диетой и физическими упражнениями используются статины. Механизм их действия заключается в угнетении фермента с длинным названием 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A редуктаза, который катализирует начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина в печени. А поскольку печень наиболее активно вырабатывает холестерин после полуночи, эти препараты лучше всего принимать перед сном.
Х Заболевания ЖКТ. Многие заболевания верхних отделов ЖТК требуют приема препаратов, блокирующих выработку соляной кислоты, например ингибиторов протонной помпы или блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Их лучше всего принимать за 30 минут до ужина, поскольку желудок вырабатывает в 2—3 раза больше соляной кислоты с 10 вечера до 2 часов ночи, чем в любое другое время дня.
Х Заболевания суставов. Люди, страдающие артритами и артрозами, испытывают болевые пики в разное время суток. У одних боль максимальна с утра, у других она постепенно нарастает к вечеру, третьих мучает по ночам. Французские исследователи, изучавшие, в частности, действие напроксена и ибупрофена, рекомендуют принимать НПВС за четыре-шесть часов до того, как состояние ухудшится, чтобы самые высокие уровни препарата в крови совпали с пиковой болью. Таким образом можно добиться максимального облегчения, не увеличивая дозу препарата.
Х Бронхиальная астма. Приступы бронхиальной астмы происходят в 50—100 раз чаще между 4 и 6 часами утра, чем днем. Четверо из десяти человек, страдающих астмой, просыпаются каждую ночь из-за проблем с дыханием. Именно поэтому ингаляционные стероиды лучше всего вдыхать во второй половине дня или на ночь. В этом случае они будут действовать именно тогда, когда приступы астмы наиболее вероятны, уменьшая воспаление и расслабляя дыхательные пути.
Х Аллергический ринит. Виновником всех симптомов поллиноза является гистамин, который иммунная система «по ошибке» выделяет после воздействия пыльцы. Чтобы заблокировать его действие, применяют антигистаминные препараты. Их лучше принимать утром и вечером или только один раз в день перед сном. Дело в том, что симптомы ринита обычно усиливаются ночью, а уровень гистамина, постепенно нарастая, становится максимальным к утру. Антигистаминные препараты достигают своего пика через 12 часов после приема, поэтому вечернее употребление обеспечит лучший контроль утренних симптомов.
Х Вакцинация против гриппа. Исследователи из Университета Бирмингема (Великобритания) попросили 300 здоровых мужчин и женщин старше 65 лет прийти в клиники Мидлендса для сезонной вакцинации против гриппа в определенное время — либо между 9 и 11 часами утра или между 3 и 5 часами пополудни. Кровь, взятая месяцем позже, показала, что у участников эксперимента уровень антигриппозных антител был выше, если они получали прививки утром.
Х Рак. Много исследований посвящены повышению эффективности лечения различных типов рака при помощи хронотерапии. Например, при колоректальном раке фторурацил лучше действует ночью, когда злокачественные клетки более уязвимы, а оксалиплатин – во второй половине дня. Кроме того, в целом подмечено, что пациенты с онкологией лучше переносят сеансы лучевой терапии, если они проводятся утром, а химиотерапии – если вечером.
Подводные камни
Несмотря на растущий интерес к хронотерапии, исследований в этой области все еще проводится мало. Так, в 2016 году только в 1% текущих клинических испытаний во всем мире учитывался временной фактор.
В этой области существует много подводных камней, которые создают серьезные препятствия для ученых. Главным из них является то, что циркадные ритмы индивидуальны. Другими словами, наиболее эффективное время приема препарата зависит от хронотипа пациента, т.е. от того, относится он «жаворонкам» или «совам».
В то же время достоверных и быстрых тестов для определения внутренней молекулярной активности, которая определяет интервалы бодрствования и сонливости, пока нет. Сегодня для этой цели используется актиография запястья (измерение качества и продолжительности сна), температура кожи и образцы крови и слюны. Однако для исследований необходимы более точные и всесторонние биомаркеры.
Ученые ищут решение этой проблемы. Например, одна исследовательская группа в Университете Пенсильвании в Филадельфии (США) интегрирует данные с носимых устройств, приложений для смартфонов и физиологических образцов, чтобы быстро определять хронотип каждого человека. Многие ученые пытаются подойти к этой задаче с обратной стороны, научившись «подстраивать» циркадные ритмы при помощи освещения, постепенного изменения режима сна, приема мелатонина, изменения привычек питания или физических упражнений. Но пока их исследования далеки от завершения.
