Роль G-белковых рецепторов
Почти 35% всех существующих сегодня лекарств связываются с так называемыми G-белковыми рецепторами (англ. G-protein-coupled receptor или GPCR), которые располагаются на поверхности клеток. Когда такой рецептор активируется сигнальной молекулой, он передает этот сигнал во внутреннюю часть клетки посредством взаимодействия с двумя внутриклеточными белками: G-белком и бета-аррестином.
Большинство препаратов, взаимодействующих с GPCR, которые используются сегодня, без разбора активируют как G-белок, так и бета-аррестин. Однако иногда активация обеих молекул одним и тем же рецептором может привести к совершенно разным физиологическим эффектам.
За открытие и характеристику GPCR американские ученые Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка получили Нобелевскую премию 2012 года по химии.
Одним их примеров такого явления является действие агонистов низкомолекулярных рецепторов нейротензина 1 (NTSR1). Более 40 лет ученые пытаются использовать их в качестве лекарств для терапии некоторых психических расстройств, включая наркоманию. Однако их клиническое применение ограничивают серьезные побочные эффекты. Их терапевтическое действие связано с активацией β-аррестинов, однако одновременная активация G-белков вызывает различные неблагоприятные эффекты, включая нарушение координации движений, резкое повышение артериального давления и температуры тела.
Молекула SBI-553
Исследователи из Университета Дьюка (Северная Каролина, США) поставили перед собой задачу найти соединения, которые обладают избирательным действие, потому что они потенциально могут быть более безопасными лекарствами с меньшим количеством побочных эффектов.
В сотрудничестве с Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Калифорния, США) они провели скрининг 400000 низкомолекулярных препаратов, чтобы выяснить, может ли какое-либо из них стимулировать ответ бета-аррестина NTSR1. Результатом поиска стало открытие небольшой молекулы, названной SBI-553, которая избирательно активирует бета-аррестин без активации G-белка, тем самым отделяя хорошие эффекты от плохих.
Многообещающие результаты
Тестирование этой молекулы на мышах, употреблявших кокаин или метамфетамин, показало, что она успокаивает их гиперактивность, вызванную наркотиками, и препятствует способности допаминовой системы изменять метаболизм в центре вознаграждения мозга.
Лабораторные животные, которые имели возможность самостоятельно принимать кокаин, стали реже принимать наркотик, увеличив интервал между дозами с 20 минут до часа, а также уменьшили его количество более чем на 80% по сравнению с контрольной группой мышей. При этом никаких побочных эффектов у мышей, получавших молекулу SBI-553, не возникало.
Команда ученых из Университета Дьюка и их коллеги из Sanford Burnham предполагают, что в будущем молекулы этого класса можно использовать для «тонкой настройки» и других лекарств. Однако пока они продолжают исследование молекулы SBI-553 за счет гранта в размере 3,58 миллиона долларов, выделенного Национальным институтом здравоохранения (NIH), чтобы провести клинические испытания нового лекарства для лечения опиоидной зависимости.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Lauren M. Slosky, Yushi Bai, Krisztian Toth, Caroline Ray, Lauren K. Rochelle, Alexandra Badea, Rahul Chandrasekhar, Vladimir M. Pogorelov, Dennis M. Abraham, Namratha Atluri, Satyamaheshwar Peddibhotla, Michael P. Hedrick, Paul Hershberger, Patrick Maloney, Hong Yuan, Zibo Li, William C. Wetsel, Anthony B. Pinkerton, Lawrence S. Barak, Marc G. Caron. β-Arrestin-Biased Allosteric Modulator of NTSR1 Selectively Attenuates Addictive Behaviors. Cell , 2020; DOI: 10.1016 / j.cell.2020.04.053
