Отказаться от «гонки вооружений»
Мировая фарминдустрия не успевает адекватно реагировать на рост количества супербактерий и увеличение связанной с ними смертности. Речь идет о таких инфекциях, например, как ацинетобактер, метициллин-резистентный золотистый стафилококк, синегнойная палочка, сальмонелла и т.д. Новые антибиотики для лечения вызываемых ими заболеваний появляются все реже, и даже меры по ускорению их внедрения в клиническую практику не могут кардинально улучшить ситуацию.
В связи с этим в научном сообществе все чаще звучит мысль о том, что нет смысла до бесконечности совершенствовать «оружие» против бактерий, поскольку они с легкостью приспосабливаются к действию антибактериальных препаратов, т.е. находят способы оставаться неуязвимыми. Вместо «гонки вооружений» ряд исследователей предлагают сконцентрироваться на том, чтобы искать и использовать другие, более экологичные механизмы защиты организма человека от опасных инфекций, которые имеются, прежде всего, в нем самом. Эта идея основана на том факте, что как биологический вид гомо сапиенс несколько тысячелетий взаимодействовал с огромным миром бактерий, в том числе и с возбудителями страшных эпидемий, но выжил. Другими словами, высоковирулентными и очень опасными для людей микроорганизмы становятся при определенных неблагоприятных условиях. Если знать такие факторы и устранять их влияние, то смертность от инфекционных болезней будет снижаться.
Ярким примером здесь может послужить ситуация с чумой, которая за несколько столетий унесла сотни миллионов жизней в Европе, Азии и Америке. Ее возбудитель иерсиния с блохами передается людям в основном от грызунов (крысы, хорьки, суслики и т.д.). В средние века масштабные эпидемии случались после массовой миграции таких животных-носителей из-за резкого похолодания или голода. А вот в районах, где инфицированные особи жили постоянно, как правило, страшных эпидемий не было. У людей там фиксировали малую форму чумы, которая проявлялась увеличением лимфоузлов, повышением температуры тела, головной болью и проходила, как простуда, в течение недели. Получается, что в человеческом организме есть надежная защита даже от чумы, надо только знать, как ее активировать.
Неожиданные закономерности
Взаимодействия организма человека и патогенных бактерий сложны и удивительны. Казалось бы, факторы иммунитета всегда борются с инфекциями, а те, в свою очередь, только вредят организму. Однако это вовсе не аксиомы. Так, нейтрофилы (лейкоциты) должны поглощать патогенные бактерии, расщеплять их внутри себя, а после этого отмирать. В случае с биопленками синегнойной палочки все несколько иначе: белые клетки крови атакуют эти «города бактерий», гибнут и… становятся «строительным материалом». Синегнойная палочка использует клетки иммунитета человека для увеличения своей численности и развития биопленок. Их, кстати, создают до 60% всех патогенных бактерий, поэтому многие из них становятся причиной хронических заболеваний и практически недоступны для антибиотиков.
Есть и обратный пример: в составе сальмонеллы был обнаружен белок, задача которого – блокировать сигналы, которые кишечник посылает мозгу с требованием, чтобы человек перестал есть. Получается, сальмонелла «заботится» о том, чтобы зараженный ею получал питательные вещества и остался жив – в этом залог ее выживания и размножения.
Многие подобные неожиданные закономерности во взаимодействиях организма человека и патогенных бактерий уже изучены, определены вещества и факторы, обладающие защитными свойствами, и именно они в будущем могут стать эффективной альтернативой антибиотикам.
Многообещающие перспективы, которые победят супербактерии
Сейчас работа ведется по целому ряду приоритетных направлений и создаются новые средства, которые будут действовать на возбудителей болезней или на пораженный ими организм.
• Антитела. Это высокоточное оружие иммунной системы против конкретных возбудителей. Антитела связываются с бактериями и инактивируют их самих либо их факторы вирулентности, токсины. На основе антител уже созданы лекарственные средства, и примерно 10 из них сейчас проходят разные стадии клинических испытаний. В минувшем году FDA одобрило один из таких препаратов – безлотоксумаб, предназначенный для предотвращения рецидивов инфекции, обусловленной бактериями Clostridium difficile (развиваются в 25–30% случаев). Клостридии вызывают диарею, которая может привести к летальному исходу у ослабленных больных. Безлотоксумаб представляет собой антитела, действие которых направлено на нейтрализацию токсинов, которые вырабатываются C. difficile и провоцируют заболевание. Примечательно, что курс лечения – всего одна инъекция препарата.
• Пробиотики. Живые микроорганизмы (лакто- и бифидобактерии), которые при правильном подборе штаммов и введении в адекватных количествах усиливают здоровье организма человека путем влияния на местный иммунитет кишечника. Пробиотики способствуют вытеснению патогенов в масштабах всего организма, а также синтезируют бактериоцины, лизоцим и другие антимикробные вещества. Через несколько лет должны появиться пробиотики, эффективные при диарее, обусловленной C. difficile.
• Бактериофаги природные и искусственные. Это вирусы, направленные против определенных патогенных бактерий. Выборочное действие фагов обусловлено тем, что они благодаря своим сенсорам связываются с рецепторами клеточных стенок бактерий, проникают внутрь бактериальных клеток и переключают их на воспроизводство себе подобных. С помощью методов генной инженерии фаги совершенствуют, придают им новые свойства. Так, предполагается, что к 2023 году будут зарегистрированы бактериофаги, способные бороться с P. aeruginosa.
• Бактериолизины. Эти вещества, как следует из их названия, растворяют бактерии. Для фармацевтического производства перспективны вещества, используемые бактериофагами для разрушения клеточных стенок бактерий. Лизины особенно активны в отношении грамотрицательных возбудителей. Сейчас клинические испытания первой фазы проходят два препарата лизинов для лечения заболеваний, вызванных резистентным золотистым стафилококком.
• Ферменты. Функции как иммунной системы, так и патогенов во многом управляются ферментами. Эти вещества запускают одни процессы и тормозят другие, что можно использовать в разработке нового класса антибактериальных препаратов. Так, фермент олигорибонуклеаза подавляет обмен химическими сигналами между отдельными бактериями. С его помощью можно приостановить или предотвратить образование биопленок на ранних стадиях их формирования.
• Иммуномодуляторы. Речь идет не о средствах, повышающих неспецифический иммунитет, а о более сложных материях. Дело в том, что успех антимикробной терапии зависит от правильного иммунного ответа. Иногда его требуется усилить, и для этого планируется использовать бактериальные лизаты, например пробиотических штаммов, которые по ряду свойств превосходят живые пробиотики. А в случае септического шока бывает необходимо, наоборот, уменьшить чрезмерный иммунный ответ, чтобы снизить повреждение тканей из-за действия провоспалительных цитокинов. Такие препараты пока на стадии изучения.
• Вакцины. Ведутся работы по созданию вакцин, направленных на новые «мишени», например на резистентный золотистый стафилококк, чтобы уменьшить потребность в новых антибиотиках. Примечательно, что эти препараты будут предназначены для иммунизации не только детей, но и взрослых, в том числе пожилых и ослабленных пациентов. Несколько таких вакцин уже проходят клинические испытания второй и третьей фазы.
• Антимикробные пептиды. В этом направлении исследований пока нет столь выдающихся достижений, но оно очень перспективно в плане создания принципиально новых лекарств. Суть здесь в том, чтобы задействовать в борьбе с инфекциями небольшие белковые молекулы, которые являются факторами врожденной системы иммунитета человеческого организма. Антимикробные пептиды имеют косвенное действие: они защищают кожу, ЖКТ, дыхательную систему, увеличивая синтез и активность разных противовоспалительных агентов. В 2013 году были открыты пептиды, которые препятствуют образованию биопленок бактерий. Пока их разработка находится на доклинической стадии.
