Кальцифицирующая болезнь аортального клапана – это наиболее распространенное заболевание сердца у пожилых людей и третья ведущая причина сердечных заболеваний в целом. У пациентов, страдающих этим заболеванием, кальций начинает накапливаться в сердечных клапанах и сосудах, пока они не затвердеют, как кости. В результате кровоток из насосной камеры сердца к телу затрудняется, что приводит к сердечной недостаточности.
В настоящее время не существует эффективной лекарственной терапии кальцифицирующей болезни аортального клапана. Все, что пациенты могут сделать, это дождаться, пока кальцификация, то есть затвердение станет достаточно сильным и перенести операцию по замене клапана.
Заболевание часто диагностируется на ранней стадии, и кальцификация сердечных клапанов ухудшается с возрастом. Если бы у врачей была возможность вмешаться в начале жизни с помощью эффективного препарата, они смогли бы предотвратить возникновение болезни, замедлить ее прогрессирование и избежать десятков тысяч хирургических операций по замена клапана каждый год.
Почти 15 лет назад команда ученых из Института Гладстона (Сан-Франциско, США)[1] обнаружила, что мутация в одной копии гена NOTCH1 вызывает наследственное кальцифицирующее заболевание аортального клапана примерно у 4% процентов пациентов, а также могут вызывать утолщение клапанов, что вызывает проблемы у новорожденных.
Это дало им точку опоры для начала исследований, однако в остальных 96% случаев заболевание протекало спорадически. Впрочем, ученые выяснили, что независимо от наличия или отсутствия мутации процесс, который приводит к кальцификации клапана, в основном одинаков. Клапанные клетки сбиваются с толку и начинают думать, что они костные клетки, интенсивно откладывая кальций, что и приводит к затвердеванию и сужению створок клапана.
Поскольку получить клапанные клетки от пациентов для дальнейших исследований было не просто, ученые создали клетки, выстилающие клапан, из плюрипотентных стволовых клеток, а также создали мышиную модель кальцифицирующего заболевания аортального клапана.
Затем они определили сеть генов, которые включаются или выключаются в больных клетках и при помощи искусственного интеллекта и машинного обучения провели скрининг более чем 1600 соединений для поиска молекулы, которая могла бы предотвратить это заболевание, то есть превратить больные клетки в здоровые.
После того, как они определили многообещающего кандидата они протестировали его как в культурах клеток людей с мутацией NOTCH1, так и в клетках пациентов с кальцификацией аортального клапана без известных генетических причин.
Наконец, ученые провели доклиническое испытание на мышиной модели, чтобы определить, действительно ли найденная молекула работает во всем живом организме. Оказалось, что новый терапевтический кандидат может успешно предотвратить и вылечить заболевание аортального клапана. У молодых мышей, у которых еще не развилось заболевание, терапия предотвратила кальцификацию клапана. А у мышей, у которых уже было заболевание, терапия фактически остановила болезнь, а в некоторых случаях смогла обратить ее вспять. Это открытие особенно важно, поскольку большинству пациентов диагноз ставится только после начала кальцификации.
Теперь ученые готовы перейти к клиническим испытаниям нового лекарства.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Christina V. Theodoris, Ping Zhou, Lei Liu, Yu Zhang, Tomohiro Nishino, Yu Huang, Aleksandra Kostina, Sanjeev S. Ranade, Casey A. Gifford, Vladimir Uspenskiy, Anna Malaschicheva, Sheng Ding, Deepak Srivastava. Network-based screen in iPSC-derived cells reveals therapeutic candidate for heart valve disease. Science, 2020; eabd0724 DOI: 10.1126/science.abd0724
