Поиск точек пересечения
Побочные эффекты или побочные реакции лекарств варьируются от легких до смертельных. Они могут возникать:
- при приеме лекарственного средства в соответствии с назначением,
- в результате превышения рекомендуемой дозы,
- при взаимодействии нескольких лекарств,
- из-за использования препарата не по назначению.
На протяжении десятилетий исследователи и врачи пытаются минимизировать побочные эффекты. Однако поскольку один и тот же препарат часто взаимодействует с несколькими белками в организме, то есть далеко не всегда ограничивается намеченными целями, очень трудно предсказать, какие реакции он может спровоцировать. Более того, даже если у лекарства в конечном итоге обнаруживается неблагоприятный эффект, определить, какая именно из его белковых мишеней ответственна за это, бывает непросто.
Чтобы решить эту проблему, команда ученых создала свой алгоритм машинного обучения[1], который на основании данных о взаимодействии лекарств с белками может прогнозировать появление тех или иных побочных эффектов. В ходе первичного обучения они загрузили в него два большие наборы данных:
- базу данных Novartis с информацией о 184 белках, с которыми взаимодействует каждый из 2000 препаратов,
- базу данных FDA с 600000 сообщений врачей о побочных реакциях на лекарства у пациентов.
Ища соединения этих точек алгоритм обнаружил 221 связь между отдельными белками и специфическими побочными реакциями на лекарства. Одни из них уже были известны, другие оказались новостью для ученых.
Новые находки: ожидаемые и неожиданные
Например, выводы программы о том, что связывание лекарства с белком hERG может вызывать нарушения сердечного ритма, не стали открытием для ученых и укрепили их уверенность в том, что алгоритм работает хорошо.
Другие результаты, однако, оказались неожиданными. Например, алгоритм предположил, что белок PDE3 связан с более чем 40 побочными реакциями на лекарства. Врачи и исследователи в течение многих лет знали, что ингибиторы PDE3 — средства против свертывания крови, которые применяются при острой сердечной недостаточности, инсульте и кардиогенном шоке, могут вызывать аритмии, снизить количество тромбоцитов и повысить уровень ферментов, называемых трансаминазами (возможный показатель повреждения печени). Но им не было известно, что нацеливание на PDE3 также может повысить риск возникновения множества других побочных эффектов, в том числе связанных с мышцами, костями, соединительной тканью, почками, мочевыводящими путями и ушами.
Создатели алгоритма предполагают, что он будет постоянно улучшаться и развиваться усилиями исследователей всего мира, которые могут бесплатно найти его в Интернете по адресу https://github.com/samanfrm/ADRtarget
Проверка точности прогнозов
Основываясь на уже полученной информации и постоянно анализируя новые сведения, разработанный учеными алгоритм способен предсказать, может ли новая молекула-кандидат вызвать побочные эффекты сама по себе или в сочетании с другим лекарством. Но насколько точны будут его прогнозы?
Чтобы это проверить команда ученых сравнила его результаты с инструкциями к лекарствам, провела анализ научной литературы и использовала другие методы проверки. Так, сперва исследователи загрузили в программу информацию о неблагоприятных реакциях до 2014 года, а затем добавила отчеты, собранные с 2014 по 2019 годы. Оказалось, что многие из предсказаний алгоритма были подтверждены более свежими отчетами, выявившими побочные эффекты лекарств, которые были неизвестны до 2014-го.
Конечно, программа не способна вычислить все возможные неблагоприятные последствия, ведь она оценивает менее 1% из 20000 генов в организме человека. Однако она может помочь спрогнозировать неблагоприятные эффекты и лекарственные взаимодействия, основываясь на лабораторных экспериментах. Это может снизить риски, с которыми сталкиваются участники первых клинических испытаний на людях, и сделать лекарство более безопасным для пациентов, если оно получит одобрение FDA и поступит в клиническую практику.
Читайте также: Ученые создали новую технологию, которая повышает безопасность лекарств
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Robert Ietswaart, Seda Arat, Amanda X. Chen, Saman Farahmand, Bumjun Kim, William DuMouchel, Duncan Armstrong, Alexander Fekete, Jeffrey J. Sutherland, Laszlo Urban. Machine learning guided association of adverse drug reactions with in vitro target-based pharmacology. EBioMedicine, 2020; 102837 DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102837
