Лідокаїн у топічному знеболенні: механізм дії, фармакокінетика та клінічна доказова база

Науково-освітній огляд | Для лікарів загальної практики, неврологів, ортопедів, фармацевтів

Біль є однією з найпоширеніших причин звернення за медичною допомогою в усьому світі. Системна фармакотерапія — НПЗП, опіоїди, антиконвульсанти — ефективна, але пов’язана зі значним ризиком небажаних системних ефектів: гастроінтестинальних, кардіоваскулярних, нейрокогнітивних. Саме тому за останні два десятиліття інтерес до топічних форм анальгетиків суттєво зріс — міжнародні настанови відносять їх до першої або другої лінії терапії хронічного болю. ^[5]

Серед топічних засобів особливе місце займає лідокаїн — місцевий анестетик амідного ряду, що при трансдермальному застосуванні у формі пластиру чинить топічний знеболювальний ефект без повного сенсорного блоку. Саме цим трансдермальна форма принципово відрізняється від ін’єкційного лідокаїну: концентрація діючої речовини в тканинах недостатня для анестезії, але достатня для пригнічення ноцицептивних сигналів. У 1990-х роках FDA схвалило трансдермальну форму лідокаїну 4–5%, і з того часу клінічна доказова база значно розширилась. ^[5]

Механізм дії лідокаїну при топічному застосуванні

Блокада потенціалзалежних натрієвих каналів

Лідокаїн — місцевий анестетик амідного ряду. За своєю фармакодинамікою він є неселективним блокатором потенціалзалежних натрієвих каналів, зокрема підтипів, що експресуються на сенсорних аферентних нейронах малого діаметру, причетних до ноцицепції. ^[5,11]

Лідокаїн зв’язується з натрієвими каналами у відкритому або інактивованому стані та стабілізує нейрональні мембрани, запобігаючи їхній деполяризації. Це призводить до:

• зниження ектопічних розрядів у пошкоджених або патологічно збуджених ноцицептивних волокнах;
• пригнічення генерації та проведення больових імпульсів у волокнах Aδ та C;
• топічного знеболювального ефекту без повного сенсорного блоку — пацієнт зберігає тактильну та температурну чутливість. ^[5]

Важливо: “the penetration of lidocaine into the skin produces an analgesic effect without producing a complete sensory block” — Gudin & Nalamachu, Postgrad Med. 2020. ^[5] Саме тому у клінічному контексті пластиру коректно вживати термін топічний знеболювальний ефект, а не «анестезія».

При топічному застосуванні лідокаїн діє на рівні периферичних ноцицепторів — у місці болю — не досягаючи центральної нервової системи у клінічно значущих концентраціях. ^[5]

Вплив на TRPV1 та TRPA1 рецептори

Окрім блокади натрієвих каналів, за даними доклінічних досліджень (моделі на гризунах та клітинних культурах), лідокаїн у високих концентраціях може додатково активувати TRPV1 та, меншою мірою, TRPA1 рецептори на сенсорних нейронах, спричиняючи вивільнення нейропептиду CGRP. Цей механізм спостерігався в експериментальних умовах, може пояснювати минущі відчуття печіння при аплікації та потребує підтвердження в клінічних дослідженнях за участю людей. ^[12]

Чому топічна форма мінімізує системні ефекти

При нашкірному застосуванні лідокаїн повільно та обмежено абсорбується крізь неушкоджену шкіру. Концентрація у плазмі крові залишається значно нижчою за поріг системних ефектів. Це принципово відрізняє трансдермальне застосування від ін’єкційного: ефективне місцеве знеболення без ризику кардіо- та нейротоксичності. ^[5]

Фармакокінетика топічного лідокаїну

Зв’язування з білками	Переважно з α-1-кислим глікопротеїном плазми крові
Метаболізм	У печінці → неактивні метаболіти
Виведення	Нирками
T½ елімінації	~7,6 години
Тривалість дії пластиру	8–12 годин
Корекція дози	Як правило, не потрібна при нирковій/печінковій недостатності

Завдяки мінімальному системному всмоктуванню ризик міжлікарських взаємодій при трансдермальному застосуванні є клінічно незначущим. ^[5]

Ментол як ко-агент у комбінованих формах

Механізм дії ментолу: активація TRPM8-каналів

Ментол є селективним агоністом TRPM8-каналів — холодових рецепторів шкіри. Активація TRPM8 спричиняє відчуття прохолоди, а потім — десенситизацію ноцицепторів (контрподразнювальний ефект). Ментол також є вазоактивною сполукою, і є підстави вважати, що він може активувати центральні знеболювальні шляхи при топічному застосуванні. ^[4]

Клінічні дані про ефективність комбінації

У рандомізованому подвійно сліпому дослідженні Castro і Dent (2017) комбінований пластир (лідокаїн 3,6% + ментол 1,25%) за ефективністю не поступався рецептурному лідокаїну 5%, перевершуючи плацебо за показниками знеболення та якості повсякденної активності. ^[3] Автори висловили гіпотезу, що ментол може посилювати трансдермальну доставку лідокаїну завдяки підвищенню проникності шкіри, однак це пояснення є припущенням авторів дослідження, а не доведеним механізмом.

Зауваження: точний механізм взаємодії ментолу та лідокаїну в комбінованих пластирах потребує подальшого вивчення у спеціалізованих дослідженнях проникності шкіри. Наявні клінічні дані підтверджують ефективність комбінації, але не дозволяють остаточно розмежувати вклади кожного компонента.

Клінічні дані ефективності

Постгерпетична невралгія (PHN)

Огляд Gudin і Nalamachu (2020): 5% лідокаїнові пластирі ефективні та добре переносяться при PHN з мінімальним ризиком токсичності. Застосування підтримується настановами АНА, EFNS та Канадського товариства болю як перша лінія терапії нейропатичного болю. ^[5]

РКД Wang et al. (2023), n=240 пацієнтів із PHN: середнє зниження болю за ВАШ на 4-му тижні — 14,01 бала (лідокаїн) vs 9,36 бала (плацебо), p=0,009. Профіль безпеки між групами порівнянний. ^[8]

Тригемінальна невралгія (PATCH trial, 2024)

Мультицентрове подвійно сліпе РКД (Zhao et al., 2024): терапевтичні невдачі 26% (лідокаїн) vs 58% (плацебо), відносний ризик 0,48 (95% ДІ 0,31–0,75), p<0,001. Час до втрати терапевтичної відповіді достовірно довший у групі лідокаїну (ВР 0,275, p<0,001). Серйозних системних небажаних явищ зафіксовано не було. ^[10]

Міофасціальний больовий синдром та біль у спині

Firmani et al. (2015), n=36: 5% лідокаїновий пластир достовірно зменшив спонтанний біль та підвищив поріг тиснення болю при міофасціальних тригерних точках порівняно з плацебо. ^[2] Liggieri та Minson (2023) у серії клінічних випадків (n=3) описали позитивні результати при посттравматичному локалізованому нейропатичному болі як у монотерапії, так і в комплексному лікуванні; дані базуються на описі окремих випадків і потребують підтвердження в контрольованих дослідженнях. ^[9]

Профіль безпеки

Місцеві шкірні реакції

Найбільш поширені небажані явища — місцеві реакції у місці аплікації (переважно легкого або помірного ступеня): ^[6,8]

• еритема у місці аплікації — найчастіша реакція, здебільшого легка та минуща;
• набряк у місці аплікації — трапляється рідше за еритему;
• свербіж, папули, везикули — трапляються рідше. Точні показники частоти цих реакцій відрізняються залежно від дослідження та конкретної лікарської форми; для достовірних цифр варто звертатися до інструкції для медичного застосування препарату та первинних джерел.

Контактна алергія

Зустрічається рідше, ніж до бензокаїну. За даними To et al. (2014), лідокаїн є другим за частотою алергеном серед місцевих анестетиків (32% проти 45% бензокаїну). Механізм — уповільнена реакція IV типу (локальний контактний дерматит). Ризик системної анафілаксії вкрай малий. ^[1]

Системні ефекти та дані постмаркетингового спостереження

Системне всмоктування лідокаїну при трансдермальному застосуванні є мінімальним. Відкрите проспективне дослідження тривалого (до 4 років) застосування 5% лідокаїнового пластиру у пацієнтів із PHN не виявило клінічно значущих системних побічних ефектів чи ознак кумулятивної токсичності при повторному тривалому використанні. ^[7] В окремому рандомізованому дослідженні порівняно з пероральним прегабаліном частота небажаних явищ, повʼязаних із лікуванням, була суттєво нижчою при застосуванні лідокаїнового пластиру: 5,8% vs 41,2%, p<0,0001. ^[13]

Протипоказання та застереження:

Абсолютні	Гіперчутливість до лідокаїну або компонентів пластиру; ушкоджена / інфікована шкіра в місці аплікації; діти до 12 років
Застереження	Вагітність, лактація; тяжка ниркова / печінкова недостатність
Дії при НЯ	При появі висипу, сильного свербіжу або погіршення стану шкіри — зняти пластир, проконсультуватися з лікарем

Висновок

Лідокаїн є місцевим анестетиком амідного ряду, що при трансдермальному застосуванні у формі пластиру чинить топічний знеболювальний ефект без повного сенсорного блоку. Механізм пов’язаний з блокадою потенціалзалежних натрієвих каналів та стабілізацією мембран периферичних ноцицепторів. ^[5]

Комбінація лідокаїну з ментолом демонструє клінічну ефективність, що відповідає рецептурним формам вищої концентрації. Точний механізм цього синергізму потребує подальшого вивчення. ^[3,4]

Профіль безпеки трансдермального лідокаїну є сприятливим — суттєво краще порівняно із системними засобами. Застосування підтримується настановами міжнародних організацій (AAN, EFNS, Канадське товариство болю) при нейропатичному болі. ^[5]

Клінічний висновок: трансдермальний лідокаїн може розглядатися як складова мультимодального підходу до лікування локалізованого гострого та хронічного болю у дорослих і дітей від 12 років.

Список літератури

1. To D, Kossintseva I, de Gannes G. Lidocaine contact allergy is becoming more prevalent. Dermatol Surg. 2014;40(12):1367–72. DOI: 10.1097/DSS.0000000000000190
2. Firmani M, Miralles R, Casassus R. Effect of lidocaine patches on upper trapezius EMG activity and pain intensity in patients with myofascial trigger points. Acta Odontol Scand. 2015;73(3):210–8. DOI: 10.3109/00016357.2014.982704
3. Castro E, Dent D. A comparison of transdermal OTC lidocaine 3.6% menthol 1.25%, Rx lidocaine 5% and placebo for back pain and arthritis. Pain Manag. 2017;7(6):489–498. DOI: 10.2217/pmt-2017-0029
4. Pergolizzi JV Jr et al. The role and mechanism of action of menthol in topical analgesic products. J Clin Pharm Ther. 2018;43(3):313–319. DOI: 10.1111/jcpt.12679
5. Gudin J, Nalamachu S. Utility of lidocaine as a topical analgesic and improvements in patch delivery systems. Postgrad Med. 2020;132(1):28–36. DOI: 10.1080/00325481.2019.1702296
6. Santana JA, Klass S, Felix ER. The Efficacy, Effectiveness and Safety of 5% Transdermal Lidocaine Patch for Chronic Low Back Pain. PM R. 2020;12(12):1260–1267. DOI: 10.1002/pmrj.12366
7. Sabatowski R, Hans G, Tacken I, Kapanadze S, Buchheister B, Baron R. Safety and efficacy outcomes of long-term treatment up to 4 years with 5% lidocaine medicated plaster in patients with post-herpetic neuralgia. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1337–46. DOI: 10.1185/03007995.2012.707977
8. Wang A et al. Randomized, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Study on the Efficacy and Safety of Lidocaine Patches in Chinese Patients with PHN. Dermatol Ther (Heidelb). 2023;13(7):1477–1487. DOI: 10.1007/s13555-023-00938-8
9. Liggieri A, Minson F. Use of 5% lidocaine patch in the management of post-traumatic localized neuropathic pain. Braz J Pain. 2023;6(2):220–224. DOI: 10.5935/2595-0118.20230043-en
10. Zhao C et al. The PATCH trial: 5% lidocaine-medicated plaster for trigeminal neuralgia. Headache. 2024;64(10):1318–1328. DOI: 10.1111/head.14814
11. Scholz A. Mechanisms of (local) anaesthetics on voltage-gated sodium and other ion channels. Br J Anaesth. 2002;89(1):52–61. DOI: 10.1093/bja/aef16312. Leffler A, Fischer MJ, Rehner D, et al. The vanilloid receptor TRPV1 is activated and sensitized by local anesthetics in rodent sensory neurons. J Clin Invest. 2008;118(2):763–776. DOI: 10.1172/JCI32751 13. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. 5% lidocaine medicated plaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study. Curr Med Res Opin. 2009;25(7):1663–76. DOI: 10.1185/03007990903047880