Юные «дочери» генетики
Масштабный международный проект «Геном человека» показал, что у человека около 20–25 тыс. генов. Мы все генетически одинаковы с точностью до 99%. Физические и интеллектуальные различия между людьми определяются тем, что в 1% генома количество копий некоторых важных генов (одних и тех же фрагментов ДНК) у каждого свое. Особенно ярко выражены такие отличия у людей разных рас. Ранее считалось, что каждый ген отвечает за синтез одного белка. Но все оказалось сложнее: ген кодирует синтез ряда белков. Их число в организме составляет 100 млн. И у каждого белка есть своя структура и функция, которые влияют на процессы, происходящие в любой клетке на разных стадиях ее развития. Можно ли изучить все белки и их взаимодействия? Такая возможность кажется фантастической, но именно этим занимается протеомика – новое научное направление в молекулярной биологии.
Полный набор белков организма по аналогии со словом «геном» назвали протеомом. Геном – это программа, по которой внутри многих «поколений» клеток протекают определенные процессы, а протеом – «моментальное фото» реальной ситуации в клетке на данный момент времени. Он изменяется в зависимости от множества факторов: употребляемой пищи, принимаемых лекарств, вдыхаемого воздуха, преобладающих эмоций и т.д. Изучение разных протеомов даст ответ на вопрос о том, чем отличаются белки здоровой и аномальной клеток.
К так называемым постгеномным технологиям принадлежит и другая не менее удивительная наука – метаболомика. Она изучает метаболом – совокупность всех веществ (молекул и их частиц) и происходящих с ними процессов в каждой клетке, ткани, биологической жидкости и организме в целом.
С одной стороны, особенности обмена веществ обусловлены генетически и достаются нам по наследству от родителей: геном дает сигналы, которые определяют состав протеома, а уже он управляет метаболизмом. Но есть и обратное взаимодействие: метаболом может изменять гены, влияя на точность копирования «записанной» в них информации. Обмен веществ, как и состав белков клетки, во многом зависит от воздействия окружающей среды и условий, в которых находится человек.
Сейчас в клинической практике используют результаты лабораторных анализов менее чем по 1% веществ, участвующих в метаболизме. Если ученым удастся установить все их превращения в организме, понять смысл каждой биотрансформации, выявить ее взаимосвязи, а затем найти точные индикаторы различных патологических состояний, они разгадают тайну жизни и смерти. Ведь начало развития любого опасного хронического заболевания станет очевидным за много лет до того, как появятся его первые симптомы. И можно будет нормализовать процессы метаболизма в клетке, целенаправленно корректируя их с помощью определенных веществ.
Читайте также: Фармакогенетика приходит в аптеку
Все дело в ферментах
Метаболизм происходит под действием ферментов (различных белков) и зависит от их активности в организме. Например, молекулы многих ксенобиотиков нейтрализуются в два этапа. Сначала фермент из числа цитохромов Р450 окисляет чужеродные вещества. Хотя здесь есть одно «но»: в большом семействе цитохромов имеются такие, которые делают это с разной скоростью. И если преобладают «медлительные», то нежелательные вещества накапливаются. На втором этапе подключаются другие ферменты (эпоксидгидролазы, S-трансферазы, сульфатазы и пр.), благодаря чему молекула ксенобиотика становится гидрофильной и выводится с мочой. Если же детоксицирующие ферменты действуют недостаточно активно, ксенобиотики задерживаются в организме дольше положенного срока.
Доказано: скорость процессов накопления и выведения химических соединений у разных людей отличается в 10–100 раз, поэтому лекарственные средства у каждого человека действуют по-разному. Например, одна из форм цитохрома Р450, которая регулирует превращения опиатов и Я-блокаторов, у части больных атипична, поэтому такие препараты у них в организме аккумулируются вплоть до токсического уровня. У других, наоборот, лекарство разрушается и выводится из организма настолько быстро, что попросту не успевает сработать. В первом случае во избежание побочных эффектов следует заменить препарат аналогичным по действию, но отличающимся химическим составом. А во втором – увеличить дозу.
Работа ферментов в организме человека зависит также и от его принадлежности к той или иной расе или народности. Так, приблизительно у половины европейцев и африканцев активность ацетилтрансферазы (фермент, участвующий в метаболизме лекарственных средств в печени) ниже нормы, а у 80–90% жителей Азии она высокая. Другой пример: препарат дитилин, применяемый в анестезиологии при хирургических вмешательствах для прекращения сокращения дыхательных мышц. Обычно он действует 5–6 минут, а затем фермент холинэстераза его расщепляет. Но у 3–4% европейцев с этим ферментом возникают проблемы: он плохо работает, и для спасения пациента на операционном столе приходится прибегать к искусственной вентиляции легких. Ну, а самый яркий пример действия ферментов – утилизация этанола. У половины японцев и большинства представителей северных народов резко снижена активность одной из двух разновидностей альдегиддегидрогеназы, поэтому они быстрее пьянеют и чаще страдают от алкогольной интоксикации.
Нарушение обмена веществ, связанное с действием (или пассивностью) ферментов, вызывает повреждения ДНК. Если ее структура значительно изменяется, в клетке включается механизм «самоубийства» (апоптоза). А при несущественном повреждении активизируются «инструменты» для ремонта ДНК. Он может проходить успешно или не совсем, с ошибками. При частом повторении последнего сценария количество переходит в качество: происходит мутация и развивается патология. При нарушении метаболизма многие нейтральные соединения превращаются в мутагены и канцерогены. Это как в кино: сегодня актер исполняет роль положительного героя (все процессы в норме, и вещество работает во благо клетки), а завтра – злодея (статус меняется под действием внешних факторов и внутренних причин).
Основными инструментами новых технологий являются ядерно-магнитный резонанс, жидкостная хроматография, масс-спектрометрия и новейшие комбинированные методы.
Путь к созданию индивидуальных лекарств
Идеальным для пациента является то лечение, в котором учтены особенности его метаболизма, т.е. индивидуальный ферментный статус. Это дело будущего, но уже сейчас им занимаются во многих исследовательских центрах. Так, самый масштабный проект «Метаболом человека» осуществили ученые из Университета Альберты (Канада). За два с половиной года они собрали сведения о 2,5 тыс. находящихся в организме человека метаболитов (что составляет около 95% от общего числа), 1,2 тыс. лекарственных препаратов и 3,5 тыс. пищевых компонентов, каталогизировали их взаимодействие в биохимических реакциях и связь с заболеваниями. Это была очень сложная работа, поскольку метаболиты неравномерно распределены в биологических жидкостях и тканях, а также различаются молекулярной массой, поляризацией, зарядом, устойчивостью, т.е. для их изучения требуются разные методики и современная техника. Сами же ученые назвали свое достижение «черновым вариантом», поскольку описанный ими метаболом отражает общие для всех людей пути метаболизма.
Теперь предстоит перейти к частным, обусловленным национальными, географическими и другими отличиями, и описать разные типы нарушений обмена веществ, ведущие к тем или иным недугам. «Пятая графа» важна, поскольку есть болезни, в большей мере свойственные людям одной национальности или тяжелее у них протекающие.
В идеале необходимо создать всеобъемлющую компьютерную модель, которая обобщила бы все процессы обмена веществ в организме и позволила бы прогнозировать их результаты. Тогда, например, можно будет узнать, как к 50 годам на здоровье мужчины европеоидной расы, жителя промышленного мегаполиса на востоке Украины, отразится то, что 20 из них он дышал воздухом, в котором в энное число раз превышено содержание оксида азота, сероуглерода и формальдегида.
Кроме того, компьютерные модели на основе метаболома помогут изучить действие как широко применяемых, так и новых лекарств. Создавать их станет легче, потому что фармацевты начнут работать «под заказ» – синтезировать субстанции с четко заданными свойствами. И тогда врачам не придется назначать препараты вслепую. «Метаболический портрет» любого человека реально создать уже сейчас. Однако пока этот процесс трудоемкий и очень дорогой, а потому не приемлем в широкой практике. К тому же возникают вопросы. Не получится ли так, что персонификация лечения заведет фармацию в тупик? Можно ли в принципе в каждом конкретном случае создать «индивидуальную таблетку»?
Впрочем, преимуществ от новой технологии все равно много. На основе метаболома человек будет контролировать состояние метаболизма, прогнозировать заболевания с большой точностью и не допускать их развития. Особенно ярко выражена связь метаболома и генетических поломок. По утверждению канадских ученых, единственная «ошибка» в передаче наследственной информации приведет к стотысячекратному изменению в уровне метаболизма, и это послужит сигналом к тому, что следует принимать меры.
Применима эта технология и в трансплантологии. Донора обычно подбирают так, чтобы совпадали его и реципиента возраст, группа крови и иммунный статус. Но отторжение пересаженных органов и тканей все равно происходит достаточно часто. А если учитывать еще и сходство в активности метаболизма (работу разных ферментных систем), восстановление функций будет проходить легче. Важность подбора пары донор – реципиент с учетом метаболитного статуса доказана в экспериментах на животных, которым пересаживали лоскуты кожи.
Развитие генетики, протеомики, метаболомики и других новых наук, детально изучающих человеческий организм, совершит революцию в медицине и фармации. И практическая работа в этом направлении уже началась.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
