Рациональная терапия ингибиторами протонной помпы: риски длительного применения и алгоритмы депрескрайбинга

Последствия синдрома отмены

К ингибиторам протонной помпы относятся омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, декслансопразол и др. Механизм их действия направлен на необратимое подавление синтеза соляной кислоты париетальными клетками желудка. Основными показаниями к приему ИПП являются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), или рефлюкс-эзофагит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также гастропатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, ИПП входят в схемы комплексного лечения инфекции Helicobacter pylori, панкреатита, синдрома Золлингера–Эллисона, бронхиальной астмы, связанной с желудочными рефлюксами, и др.

Если кислотозависимое заболевание у человека носит хронический характер, он часто применяет ИПП длительное время, а иногда и постоянно в течение нескольких лет. Это удобно, поскольку принимать таблетку, как правило, нужно 1 или максимум 2 раза в день. Такой режим лечения помогает избавиться от изжоги, уменьшить отрыжку, боль за грудиной и в области лопаток (при ГЭРБ она может отдавать также в шею, челюсть), нормализовать сниженный аппетит.

Еще 10 лет назад считалось, что прекращение приема ИПП не вызывает синдрома отмены. Однако ряд исследований показал, что это не так. Например, в Дании, в госпитале Университета города Кёге, провели эксперимент с участием 118 абсолютно здоровых студентов по всем правилам доказательной медицины. Их случайным образом разделили на две группы. Участники первой в течение 8 недель принимали эзомепразол в дозе 40 мг в сутки, а затем еще 4 недели — плацебо. Добровольцы второй группы все 12 недель принимали плацебо. При этом никто не знал, какие таблетки он получает. В последний месяц эксперимента 44% участников из группы ИПП жаловались на изжогу, кислую отрыжку и диспепсию. В группе плацебо таких было 15%2.

Результаты этого исследования доказали, что даже у людей, не имеющих кислотозависимых заболеваний, резкая отмена ИПП может на некоторое время вызвать их симптомы. Более того, секреция соляной кислоты в желудке иногда на некоторое время становится даже выше, чем была до начала приема ИПП. Соответственно, человек ощущает значительное ухудшение своего состояния и возвращается к постоянному применению ИПП, то есть развивается своего рода зависимость от них. У пожилых людей и пациентов с другими патологиями это может привести к опасным последствиям.

Таблица 1. Риски длительной терапии ИПП

Побочные эффекты

Ферменты, которые называются протонными помпами, находятся не только в париетальных клетках желудка, но и в других клетках: в эпителии кишечника и желчного пузыря, в клетках почечных канальцев, в роговице, миоцитах, клетках костной и иммунной системы (нейтрофилах, лимфоцитах, макрофагах), а также в органеллах с кислой средой. ИПП потенциально могут воздействовать на все эти структуры, поэтому их побочные эффекты очень разнообразны.

Мальабсорбция

Постоянный длительный прием ИПП в течение 1 года и более приводит к нарушению всасывания микронутриентов пищи, особенно витаминов С, В₁₂, железа, кальция и магния. Это создает предпосылки для развития целого ряда заболеваний. Например, ухудшение абсорбции кальция вследствие снижения кислотности в желудке может стать причиной остеопороза и переломов костей. Недостаток железа и/или витамина В₁₂ вызывает анемию. Кроме того, дефицит цианокобаламина связан с полинейропатией, когнитивными нарушениями, депрессивными расстройствами, частыми стоматитами. Дефицит магния чаще всего развивается у пациентов, принимающих ИПП вместе с диуретиками, и проявляется подавленным настроением, мышечными спазмами, судорогами, аритмией.

Изменения микробиоты

Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта поддерживается многими факторами, и один из них — физиологическая концентрация соляной кислоты в желудке. Когда его кислотность длительное время снижена под действием ИПП, создаются условия для заселения тонкой кишки (в норме она стерильна) фекальной и орофарингеальной микрофлорой. Это нарушение называется синдромом избыточного бактериального роста (СИБР), для него характерно появление в тонкой кишке таких микроорганизмов, как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus. СИБР проявляется хронической диареей (колитом, язвенным колитом). У ослабленных пациентов возрастает риск заражения бактерией Clostridium difficile, вызывающей диарею, трудно поддающуюся лечению. А у больных циррозом печени на фоне СИБР повышается риск перитонита вследствие проникновения бактерий в асцитическую жидкость.

Поражение почек

Длительный прием ИПП может спровоцировать развитие острого интерстициального нефрита. Его симптомы — слабость, снижение аппетита, недомогание, головная боль, сухость во рту, тошнота, рвота, повышение температуры тела, ночная потливость, озноб и др. Возможно также бессимптомное течение, когда нарушения функции почек заметны только по лабораторным показателям.

Сердечно-сосудистый риск

Под действием ИПП со временем в организме снижается выработка оксида азота. Из-за недостатка этого соединения повышается тонус кровеносных сосудов, что приводит к гипертонии, а следовательно — создает угрозу для сердечно-сосудистой системы. У людей, принимающих ИПП и антитромботические препараты, может увеличиться количество приступов стенокардии. А у всех пациентов после 120 дней приема ИПП риск инфаркта миокарда увеличивается в 1,58 раза3.

Гипергастринемия

Синдром отмены ИПП связан с активностью гастрина. Одна из функций этого гормона — повышать секрецию соляной кислоты в желудке при ее снижении. На фоне длительного приема ИПП, препятствующих этому процессу, количество гастрина резко увеличивается. Кроме того, разрастаются клетки, продуцирующие гастрин. Эти механизмы могут стать толчком к формированию опухолей. На сегодняшний день нет исследований, которые подтвердили бы такую гипотезу у людей. Однако доказано, что ИПП длительного действия провоцируют развитие онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта у лабораторных мышей.

Тактика депрескрайбинга

В последнее время специалисты говорят о том, что прием ИПП может быть избыточным и не соответствовать состоянию здоровья пациентов. В исследованиях, проведенных в разных странах, было показано отсутствие показаний для постоянного применения ИПП в 40–65% случаев4,5. По Украине такой статистики нет, но, вероятно, и в нашей стране многие люди годами напрасно принимают эти препараты в терапевтических, а не поддерживающих дозах.

Чтобы уменьшить риск побочных реакций, но сохранить эффект лечения, предложен подход, получивший название депрескрайбинг (англ. deprescribing). Этим термином называют постепенный и контролируемый процесс снижения дозы или прекращения приема лекарств, которые могут причинить вред пациенту и/или не приносят ему пользы. В Австралии и Канаде разработаны протоколы депрескрайбинга ИПП, где подробно описано, как должны действовать врач и пациент с кислотозависимым заболеванием. Доказательной базой для депрескрайбинга ИПП являются несколько кокрейновских обзоров целого ряда исследований. Так, в одном из них (охватывает более 70 тыс. пациентов) изменение подхода к лечению помогло на 20% снизить частоту применения препаратов этого класса6, а в другом исследовании отмечено снижение тенденции к приему ИПП в высоких дозах, и 72% пациентов отметили пользу такой коррекции7.

Кратко суть рекомендаций такова: депрескрайбинг предусматривает снижение дозы ИПП на 50% за счет перехода с двухразового приема в день на одноразовый либо за счет уменьшения вдвое дозы препарата, принимаемого за один прием (не 40 мг, а 20 мг). Возможно также назначение препарата в режиме «через день», «через 2 дня» и «по требованию».

Проводить депрескрайбинг можно людям, в том числе пожилого возраста (60 лет и старше), которые принимают ИПП более 4–8 недель для лечения:

• гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• неосложненной язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки после подтверждения факта рубцевания язвенного дефекта и стойкого устранения клинической симптоматики;
• неосложненного эрозивно-язвенного поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, обусловленного приемом НПВП или наличием инфекции H.pylori.

Пациентам у нас редко говорят о необходимости уменьшения дозы или прекращения приема лекарств. И если врачу не хватает на это времени, о существовании депрескрайбинга своим клиентам могут рассказывать работники первого стола. Это важно для того, чтобы люди все же обращались к гастроэнтерологам с просьбой скорректировать дозировку и режим приема ИПП, а не продолжали принимать их, когда в этом уже нет необходимости, опасаясь усиления симптомов из-за синдрома отмены.

Рекомендации по депрескрайбингу ИПП нельзя применять к пациентам, имеющим следующие патологии (даже в анамнезе): пищевод Барретта, рефлюкс-эзофагит степени С или D, кровотечения из верхних отделов ЖКТ в анамнезе, осложненное течение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, синдром Золлингера — Эллисона, заболевания, для лечения которых необходимы НПВП, антиагреганты, антикоагулянты, системные глюкокортикостероиды.

Американские гастроэнтерологи провели опрос более 53 тыс. респондентов по поводу тестирования на COVID-19. Оказалось, что у тех, кому назначены ИПП, результаты этого анализа чаще бывают положительными. По сравнению с участниками опроса, не использующими эти препараты, люди, принимающие ИПП ежедневно, получали положительный тест на COVID-19 более чем в 2 раза чаще, а при их приеме дважды в день — в 3,67 раза чаще8. Такие результаты свидетельствуют о том, что снижение кислотности желудка может ухудшать антимикробную защиту организма.

Противопоказания к депрескрайбингу

Это очень важно, чтобы пациент не отменил лекарство там, где это опасно.

ВНИМАНИЕ: Кому нельзя отменять ИПП?
Депрескрайбинг не проводится пациентам с:

1. Пищеводом Барретта.

2. Рефлюкс-эзофагитом степени C и D.

3. Отягощенным анамнезом язвенных кровотечений.

4. Синдромом Золлингера–Эллисона.

Распространенные вопросы об ингибиторах протонной помпы

1. Что такое синдром «рикошета» при отмене ИПП?
Это резкое усиление секреции соляной кислоты после внезапного прекращения приема препарата, что приводит к возвращению симптомов изжоги в острой форме.

2. Как долго можно безопасно принимать ИПП?
Стандартный курс лечения обычно составляет 4–8 недель. Постоянный прием более 1 года требует регулярного мониторинга и обоснования.

3. Можно ли просто перестать принимать таблетки в один день?
Не рекомендуется. Это может вызвать гипергастринемию. Лучше использовать тактику депрескрайбинга — постепенное снижение дозы под наблюдением врача.

Источники и научные исследования:

1. Lam J., Schneider J., Zhao W., Corley D. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency // JAMA. 2013; 310 (22): 2435–2442.

2. Reimer C., Søndergaard B., Hilsted L., Bytzer P. Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptoms in healthy volunteers after withdrawal of therapy // Gastroenterology. July 2009;137(1):80-87.

3. Shih C.J. et al. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor for myocardial infarction // Int J. Cardiol. 2014. Vol. 177. №1. P. 292–297.

4. Batuwitage B.T., Kingham J.G., Morgan N.E., Bartlett R.L. Inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in primary care // Postgrad Med J 2007;83(975):66-8.

5. Schepisi R, Fusco S, Sganga F et al. Inappropriate use of proton pump inhibitors in elderly patients discharged from acute care hospitals // J Nutr Health Aging 2015;20(6):665–70.

6. Pratt N.L., Kalisch Ellett .L.M., Sluggett J.K. et al. Use of proton pump inhibitors among older Australians: national quality improvement programmes have led to sustained practice change // Int J Qual Health Care 2016;29(1):75-82.

7. Roughead E.E., Kalisch Ellett L.M., Ramsay E.N. et al. Bridging evidence-practice gaps: improving use of medicines in elderly Australian veterans // BMC Health Serv Res 2013;13:514.

8. Almario C. V., Chey W. D., Spiegel B.M.R. Increased Risk of COVID-19 Among Users of Proton Pump Inhibitors // Am. J. Gastroenterol, 2020 Oct;115(10):1707-1715.

Об авторе

Николай Бондаренко Врач - дерматолог и эксперт в области кожных заболеваний.   Окончив ведущий медицинский университет Украины, он специализируется на диагностике и лечении дерматологических проблем.   Автор множества экспертных статей, он активно способствует развитию дерматологии и делится своими знаниями с медицинским сообществом.