Цепафунгин I воздействует на протеасому, которая отвечает за удаление «мусора», производимого клетками. Когда функция протеасомы заблокирована, клетки уничтожаются отходами и умирают. Эту стратегию уже используют многие существующие лекарства от рака для уничтожения опухолевых клеток. Но ученые обнаружили, что цепафунгин I связывается не с одним, а с двумя участками протеасомы, что дает более мощный результат.
Главная проблема заключалась в том, что получение достаточного количества соединения для изучения использования в качестве лекарства оказалось непростой задачей, в основном из-за его сложной молекулярной структуры.
Однако команда Научно-исследовательского института Скриппса смогла решить эту задачу и синтезировать цепафунгин I всего за девять шагов.[1] Для сравнения, родственное соединение, известное как глидобактин A, было синтезировано в 21 этап в 1992 году — и это считалось отличным результатом.
Команда смогла ускорить процесс с помощью определенных ферментов, которые позволили создать один из ключевых строительных блоков соединения — аминокислоту. Затем они использовали другие инновационные химические методы, чтобы упростить конструирование других частей молекулы, включая разветвленную липидную часть, которая, как обнаружилось впоследствии, вносит значительный вклад в активность соединения.
После создания соединения химики обнаружили, что помимо того, что оно исключительно избирательно нацелено на два участка протеасомы, оно не проявляет нежелательной перекрестной реакции с другими белками в клетках. Это делает его лучшим кандидатом в лекарство, поскольку три других ингибитора протеасом — бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб, которые уже одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения множественной миеломы имеют серьезные побочные эффекты.
В будущем ученые планируют продолжить разработку подобных молекул для поиска других полезных соединений с противораковой активностью.
Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE
- Alexander Amatuni, Anton Shuster, Alexander Adibekian, Hans Renata. Concise Chemoenzymatic Total Synthesis and Identification of Cellular Targets of Cepafungin I. Cell Chemical Biology, 2020; DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.07.012
