Смогут ли «копеечные» препараты остановить COVID-19?

COVID-19 и сенолитики

Во всех странах мира заболевание COVID-19 демонстрирует одну и ту же тенденцию, показывая значительно более высокий уровень риска развития осложнений и смерти у пациентов пожилого возраста. Смертность также связана с другими сопутствующими заболеваниями, которые обычно считаются «возрастными», например, сахарным диабетом 2-го типа или ишемической болезнью сердца, а также критическим медиатором воспаления секреторного фенотипа, связанного со старением, а именно IL-6.^[1] Это дает основания предположить, что существует определенная зависимость между инфекцией COVID-19 и процессом хронологического старения организма.

Исследования показывают, что вирус SARS-CoV-2 взаимодействует с двумя типами рецепторов организма-хозяина. Одним из них является дипептидилпептидаза-4 известный также как CD26^[2], а другим — АПФ-2 (ангиотензин-превращающий фермент 2)^[3]. Примечательно, что оба этих типа рецепторов также обнаруживают ассоциации со старением. Например, AПФ-2 является известным ингибитором пролиферации клеток, а сама система ангиотензина активируется как при преждевременном, так и при репликативном старении.^[4]. CD26 также является маркером клеточной поверхности стареющих клеток^[5].

Проанализировав эту информацию, ученые из Университета Солфорда предположили,^[6] что борьба с болезнью COVID-19 должна включать проверку гипотезы о том, что сенолитики (англ. senolytics от senile — дряхлый и lytic — лизирующий, разрушающий) – препараты, способные избирательно инициировать гибель постаревших клеток, а также некоторые другие антивозрастные средства могут играть важную роль в предотвращении передачи вируса SARS-CoV-2, а также быть полезными при лечении вызванного им заболевания. 

Они считают, что некоторые из этих препаратов имеет смысл включить в клинические испытания. Тем более, что многие из них уже имеют одобрение контролирующих органов, широко используются в разных странах мира и стоят совсем недорого.

Азитромицин как монотерапия и как часть комплексной терапии

Команда ученых их Университета Солфорда определила несколько классов существующих препаратов, которые потенциально могут использоваться для профилактики и лечения COVID-19. Некоторые их них являются антибиотиками, которые ингибируют воспаление и репликацию вируса, блокируя в качестве побочного эффекта синтез белка.

Так, азитромицин, который широко применяется для лечения инфекций грудной клетки, пазух, горла и кожи, а также заболеваний, передающихся половым путем, также действует  как сенолитический препарат, нацеливаясь и избирательно удаляя стареющие клетки с эффективностью почти 97%.^[7] Он также останавливает выработку цитокинов — потока медиаторов воспаления, которые запускают опасный для жизни цитокиновый шторм у пациентов с COVID-19. Более того, в предыдущих исследования было показано, что этот препарат блокирует репликацию других вирусов, таких как вирусы Зика^[8] и Эбола^[9].

В недавнем французском исследовании было продемонстрировано, что в комбинации с гидроксихлорохином азитромицин показывает эффективность против COVID-19,^[10] однако влияние одного азитромицина не оценивалось.

Доксициклин и другие тетрациклины

Другим недорогим вариантом лечения коронавирусной инфекции может стать доксициклин – полусинтетический антибиотик группы тетрациклинов широкого спектра действия. Этот препарат в качестве побочного эффекта, не связанного с мишенью, ингибирует синтез белка, уменьшая производство цитокинов и снижая репликацию вируса. Исследования показали, что при болезни Денге, он снижает уровни IL-6 в сыворотке крови^[11], а также действует как антивозрастной препарат^[12].

В ходе компьютерного скрининга, то есть in silico было доказано, что доксициклин действует против протеаз SARS-CoV-2, имея такое же сильное действие как ремдесивир.^[13] Еще одно исследование подтвердило его эффективность in vitro. Ученые пришли к выводу, что доксициклин, обладающий противовирусной и противовоспалительной активностью, может быть использован для профилактики COVID-19 в дозе 100 мг в день в сочетании с гидроксихлорохином.^[14]

Некоторые исследования предполагают, что эффективным против коронавирусной инфекции может оказаться и близкий родственник  доксициклина – миноциклин, а также остальные тетрациклины. Как известно, антибиотики этой группы хелатируют соединения цинка с матриксными металлопротеиназами (ММР), а коронавирусы в значительной степени зависят от ММР-хозяина. для выживания, клеточной инфильтрации, межклеточной адгезии и репликации. Такие свойства тетрациклинов могут помочь в ингибировании инфекции COVID-19, если принимать их ежедневно в высоких дозах вместе с добавками цинка.^[15]

Еще одно недавнее исследование с использованием суперкомпьютерной док-станции идентифицировало кверцетин как вещество, способное потенциально помешать связыванию вируса SARS-CoV-2; с рецепторами AПФ-2 на поверхности клеток организма-хозяина^[16]. Кверцетин также был идентифицирован как диетическая добавка с сенолитическими свойствами^[17].

Конечно, для проверки всех выдвинутых гипотез понадобятся клинические испытания. Но сама по себе идея использовать для лечения и профилактики COVID-19 сенолитические или антивозрастные препараты выглядит привлекательно. К тому же большинство их них уже имеют одобрение контролирующих органов, являются генериками, а, следовательно, имеют вполне доступную цену и выпускаются многими производителями в разных странах мира.

Использованы фото Shutterstock/FOTODOM UKRAINE

Читайте также: Ученые полагают, что витамин D может снизить риск заражения коронавирусом и смерти от COVID-19

1. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, Xiang J, Wang Y, Song B, Gu X, Guan L, Wei Y, Li H, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020
2. Vankadari, N., & Wilce, J. A. (2020). Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerging Microbes & Infections, 9(1), 601-604.
3. Wang H, Yang P, Liu K, Guo F, Zhang Y, Zhang G, Jiang C (February 2008). «SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway». Cell Research. 18 (2): 290 301.
4. Khemais-Benkhiat S, Idris-Khodja N, Ribeiro TP, Silva GC, Abbas M, Kheloufi M, Lee JO, Toti F, Auger C, Schini-Kerth VB, Gerontol A. The Redox-sensitive Induction of the Local Angiotensin System Promotes Both Premature and Replicative Endothelial Senescence: Preventive Effect of a Standardized Crataegus Extract. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016; 71:1581–90.
5. Kim KM, Noh JH, Bodogai M, Martindale JL, Yang X, Indig FE, Basu SK, Ohnuma K, Morimoto C, Johnson PF, Biragyn A, Abdelmohsen K, Gorospe M. Identification of senescent cell surface targetable protein DPP4. Genes Dev. 2017; 31:1529–34.
6. Sargiacomo, Camillo & Sotgia, Federica & Lisanti, Michael. (2020). COVID-19 and chronological aging: senolytics and other anti-aging drugs for the treatment or prevention of corona virus infection?. Aging. 10.18632/aging.103001.
7. Ozsvari B, Nuttall JR, Sotgia F, Lisanti MP. Azithromycin and Roxithromycin define a new family of “senolytic” drugs that target senescent human fibroblasts. Aging (Albany NY). 2018; 10:3294–307.
8. Bosseboeuf E, Aubry M, Nhan T, de Pina JJ, Rolain JM, Raoult D, Musso D. Azithromycin Inhibits the Replication of Zika Virus. J Antivir Antiretrovir. 2018; 10:6–11.
9. Madrid PB, Panchal RG, Warren TK, Shurtleff AC, Endsley AN, Green CE, Kolokoltsov A, Davey R, Manger ID, Gilfillan L, Bavari S, Tanga MJ. Evaluation of Ebola Virus Inhibitors for Drug Repurposing. ACS Infect Dis. 2015; 1:317–26.
10. Gautret, Philippe; Lagier, Jean-Christophe; Parola, Philippe; Hoang, Van Thuan; Meddeb, Line; Mailhe, Morgane; Doudier, Barbara; Courjon, Johan; Giordanengo, Valérie; Vieira, Vera Esteves; Dupont, Hervé Tissot (March 2020). «Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial». International Journal of Antimicrobial Agents: 105949. 
11. Rothan HA, Mohamed Z, Paydar M, Rahman NA, Yusof R. Inhibitory effect of doxycycline against dengue virus replication in vitro. Arch Virol. 2014; 159:711–18.
12. Houtkooper RH, Mouchiroud L, Ryu D, Moullan N, Katsyuba E, Knott G, Williams RW, Auwerx J. Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism. Nature. 2013; 497:451–57.
13. Canrong Wu, Yang Liu, Yueying Yang, Peng Zhang, Wu Zhong, Yali Wang, Qiqi Wang, Yang Xu, Mingxue Li, Xingzhou Li, Mengzhu Zheng, Lixia Chen, Hua Li, Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020, ISSN 2211-3835, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.02.008.
14. https://www.mediterranee-infection.com/in-vitro-antiviral-activity-of-doxycycline-against-sars-cov-2/
15. Sodhi, M. and Etminan, M. (2020), Therapeutic Potential for Tetracyclines in the Treatment of COVID‐19. Pharmacotherapy. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/phar.2395
16. Smith M, Smith JC. Repurposing Therapeutics for COVID-19: Supercomputer-Based Docking to the SARS-CoV-2 Viral Spike Protein and Viral Spike Protein-Human ACE2 Interface. 2020. ChemRxiv.
17. Cavalcante MB, Saccon TD, Nunes AD, Kirkland JL, Tchkonia T, Schneider A, Masternak MM. Dasatinib plus quercetin prevents uterine age-related dysfunction and fibrosis in mice. Aging (Albany NY). 2020; 12:2711–22. https://doi.org/10.18632/aging.102772 PMID:31955151